Właściwości farmakodynamiczne leku Remodulin

Remodulin (treprostynil) 2,5 mg/ml roztwór do infuzji należy do grupy farmakoterapeutycznej: INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK Z WYŁĄCZENIEM HEPARYNY, kod ATC: B01A C21. W dalszej części artykułu przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych leku, w oparciu o mechanizm działania oraz wyniki badań klinicznych.¹

Mechanizm działania

Treprostynil jest analogiem prostacykliny, którego działanie farmakodynamiczne opiera się na bezpośrednim rozszerzaniu naczyń krwionośnych zarówno w krążeniu płucnym, jak i w dużym krążeniu tętniczym. Dodatkowo, lek wykazuje zdolność do zmniejszania agregacji płytek krwi.²

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że efekt rozszerzania naczyń powodowany przez treprostynil prowadzi do zmniejszenia zarówno prawego, jak i lewego obciążenia następczego serca. Ponadto, lek zwiększa pojemność minutową oraz pojemność wyrzutową serca. Warto zaznaczyć, że wpływ treprostynilu na częstość rytmu serca nie jest stały i zależy od zastosowanej dawki. Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego, nie zaobserwowano znaczącego wpływu leku na przewodzenie sercowe.³

Badania kliniczne skuteczności u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem płucnym

Badania z podskórnym podaniem Remodulinu

Skuteczność produktu leczniczego Remodulin podawanego w ciągłym wlewie podskórnym oceniono w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych III fazy z podwójnym zaślepieniem w porównaniu do placebo. Badaniami objęto łącznie 469 dorosłych pacjentów z nadciśnieniem płucnym, podzielonych na następujące grupy:⁴

• 270 pacjentów z idiopatycznym lub dziedzicznym tętniczym nadciśnieniem płucnym (grupa treprostynilu: 134 pacjentów; grupa placebo: 136 pacjentów)⁵
• 90 pacjentów z nadciśnieniem płucnym w przebiegu choroby tkanki łącznej, głównie twardziny (grupa treprostynilu: 41 pacjentów; grupa placebo: 49 pacjentów)⁶
• 109 pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z wrodzoną kardiopatią z przeciekiem lewo-prawym (grupa treprostynilu: 58 pacjentów; grupa placebo: 51 pacjentów)⁷

Przed rozpoczęciem badania średni dystans w 6-minutowym teście marszu (6MWT) wynosił 326 metrów ± 5 w grupie otrzymującej treprostynil drogą ciągłej infuzji podskórnej oraz 327 metrów ± 6 w grupie otrzymującej placebo.⁸

Dawkowanie i wyniki leczenia

W obu badaniach dawki treprostynilu były stopniowo zwiększane w trakcie trwania badania, uwzględniając objawy nadciśnienia płucnego oraz tolerancję kliniczną pacjentów. Średnia dawka osiągnięta po 12 tygodniach terapii wynosiła 9,3 ng/kg mc./min w grupie otrzymującej treprostynil, natomiast w grupie placebo 19,1 ng/kg mc./min.⁹

Po 12 tygodniach leczenia, średnia różnica między dystansem 6-minutowego testu marszu a dystansem wyjściowym dla łącznej populacji z obu badań wynosiła -(minus) 2 metry ± 6,61 m u pacjentów otrzymujących treprostynil oraz -(minus) 21,8 metry ± 6,18 m w grupie placebo.¹⁰

Wyniki badań odzwierciedlają średni wynik leczenia, oceniany na podstawie testu 6-minutowego marszu, który wykazał przewagę treprostynilu o 19,7 m (p = 0,0064) w porównaniu do placebo dla łącznej populacji z obu badań.¹¹

Parametry hemodynamiczne i objawy kliniczne

Średnie wartości zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wskaźników hemodynamicznych wykazały przewagę produktu leczniczego Remodulin w porównaniu do placebo. Poprawie uległy następujące parametry:¹²

• Średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (PAPm)
• Ciśnienie w prawym przedsionku (RAP)
• Naczyniowy opór płucny (PVR)
• Wskaźnik sercowy (CI)
• Wskaźnik żylnego nasycenia tlenem (SvO2)

Wykazano statystycznie istotną poprawę (p<0,0001) oznak i objawów nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych produktem Remodulin, w tym zmniejszenie częstości występowania:¹³

• Omdleń – krótkotrwałej utraty przytomności spowodowanej niedotlenieniem mózgu
• Zawrotów głowy – zaburzeń równowagi i orientacji przestrzennej
• Bólu w klatce piersiowej – dyskomfortu w obrębie klatki piersiowej, mogącego świadczyć o niedotlenieniu mięśnia sercowego
• Zmęczenia – osłabienia ogólnego, zmniejszonej wydolności fizycznej
• Duszności – subiektywnego uczucia braku powietrza, trudności w oddychaniu

Dodatkowo, u pacjentów leczonych produktem leczniczym Remodulin po 12 tygodniach terapii nastąpiła poprawa współczynnika duszności-zmęczenia (Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według Borga (Borg Dyspnea Score) (p<0,0001).¹⁴

Wyniki złożonej analizy skuteczności

Przeprowadzono analizę połączonych kryteriów oceniających skuteczność leczenia, która uwzględniała następujące parametry:¹⁵

• Poprawa wydolności wysiłkowej w teście 6-minutowego marszu o przynajmniej 10% po 12 tygodniach w porównaniu z wartościami wyjściowymi
• Poprawa o przynajmniej jedną klasę NYHA (klasyfikacja ciężkości niewydolności serca) po 12 tygodniach w porównaniu z wartościami wyjściowymi
• Brak pogorszenia nadciśnienia płucnego
• Brak doniesień o zgonie przed 12 tygodniem badania

Analiza wykazała, że wskaźnik pacjentów reagujących na treprostynil wynosił 15,9% (37/233), podczas gdy dla placebo był znacząco niższy i wynosił 3,4% (8/236).¹⁶

Analiza podgrup

Analiza podgrup łącznej populacji wykazała statystycznie istotną przewagę leczenia produktem leczniczym Remodulin w porównaniu z placebo w teście 6-minutowego marszu w podgrupie pacjentów z idiopatycznym lub dziedzicznym nadciśnieniem płucnym (p=0,043). Natomiast nie stwierdzono takiej przewagi dla podgrupy badanych z nadciśnieniem płucnym towarzyszącym twardzinie skóry lub wrodzonej kardiopatii.¹⁷

Kontekst innych badań klinicznych

Warto odnotować, że wynik obserwowany w podstawowym punkcie końcowym (zmiana dystansu 6-minutowego marszu po 12 tygodniach leczenia) był mniejszy, niż w przypadku prowadzonych w przeszłości badań kontrolnych dotyczących leków zawierających bosentan, ilioprost i epoprostenol.¹⁸

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badania bezpośrednio porównującego infuzję dożylną Remodulinu i epoprostenolu, co uniemożliwia wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących relatywnej skuteczności tych leków.¹⁹

Badania w populacji pediatrycznej

Istotną informacją z punktu widzenia praktyki klinicznej jest fakt, że nie przeprowadzano badań klinicznych u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP), co stanowi ograniczenie w stosowaniu leku w tej grupie wiekowej.²⁰

Dodatkowo, brak jest danych z badań prowadzonych z komparatorem z substancją czynną u pacjentów z TNP, co również ogranicza możliwości porównania skuteczności treprostynilu z innymi aktywnymi substancjami stosowanymi w leczeniu tego schorzenia.²¹