Właściwości farmakokinetyczne rasagiliny

Rasagilina Accord, zawierająca 1 mg rasagiliny w postaci winianu, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który decyduje o jej działaniu terapeutycznym w chorobie Parkinsona. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego leku.¹

Wchłanianie rasagiliny

Proces wchłaniania rasagiliny charakteryzuje się dużą szybkością. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w krótkim czasie – już po około 0,5 godziny od podania. Bezwzględna dostępność biologiczna pojedynczej dawki leku wynosi około 36%. Co istotne z praktycznego punktu widzenia, przyjmowanie rasagiliny z pokarmem nie wpływa na czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax), natomiast wpływa na inne parametry farmakokinetyczne. Posiłek o dużej zawartości tłuszczu powoduje zmniejszenie wartości Cmax o około 60% oraz redukcję pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) o około 20%. Ponieważ wartość AUC nie ulega znaczącej zmianie, rasagilinę można podawać zarówno w trakcie posiłku, jak i niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja rasagiliny

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki rasagiliny średnia objętość dystrybucji wynosi 243 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek organizmu. Badania z wykorzystaniem rasagiliny znakowanej izotopem 14C wykazały, że lek w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza. Stopień wiązania z białkami wynosi od 60% do 70% po podaniu doustnym pojedynczej dawki.³

Metabolizm rasagiliny

Rasagilina podlega niemal całkowitej biotransformacji w wątrobie przed wydaleniem z organizmu. Metabolizm przebiega dwoma głównymi szlakami:

• N-dealkilacja – prowadząca do powstania 1-aminoindanu
• Hydroksylacja – prowadząca do powstania 3-hydroksy-1-aminoindanu

Badania in vitro wykazały, że oba szlaki metaboliczne rasagiliny są zależne od układu cytochromu P450, przy czym główną rolę odgrywa izoenzym CYP1A2. Ważnym procesem w metabolizmie rasagiliny i jej metabolitów jest również sprzęganie, w wyniku którego powstają glukuronidy – jest to główna droga eliminacji leku. Co istotne z punktu widzenia interakcji lekowych, badania ex vivo i in vitro wykazały, że rasagilina nie wykazuje właściwości inhibicyjnych ani indukcyjnych w stosunku do głównych enzymów z rodziny CYP450.⁴

Eliminacja rasagiliny

Badania z wykorzystaniem rasagiliny znakowanej izotopem 14C wykazały, że lek jest wydalany głównie z moczem (62,6% dawki) oraz w mniejszym stopniu z kałem (21,8%). Łączny odzysk dawki w ciągu 38 dni obserwacji wynosił 84,4%. Warto podkreślić, że mniej niż 1% podanej dawki rasagiliny jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, co potwierdza znaczący udział procesów metabolicznych przed eliminacją leku.⁵

Okres półtrwania w fazie końcowej dla rasagiliny wynosi od 0,6 do 2 godzin.⁶

Liniowość właściwości farmakokinetycznych

Farmakokinetyka rasagiliny wykazuje charakter liniowy w zakresie dawkowania od 0,5 do 2 mg u pacjentów z chorobą Parkinsona. Oznacza to, że wartości parametrów farmakokinetycznych (Cmax, AUC) zmieniają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki w tym przedziale terapeutycznym.⁷

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce rasagiliny:

• U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC jest większa o 80%, a wartość Cmax o 38% w porównaniu z osobami zdrowymi.
• U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się znacznie większe zmiany – wartość AUC zwiększa się o 568%, a wartość Cmax o 83% w porównaniu z osobami zdrowymi.⁸

Te wyraźne zmiany w parametrach farmakokinetycznych mają istotne znaczenie kliniczne i wpływają na dawkowanie leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Charakterystyka farmakokinetyczna rasagiliny u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) zaburzeniami czynności nerek jest podobna do profilu farmakokinetycznego u osób zdrowych. Oznacza to, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę rasagiliny.⁹

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wiek ma niewielki wpływ na właściwości farmakokinetyczne rasagiliny. Oznacza to, że zazwyczaj nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku u osób starszych wyłącznie ze względu na wiek.^{65 lat) wiek ma niewielki wpływ na farmakokinetykę rasagiliny.”>10}