Właściwości farmakodynamiczne

Rasagilina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w chorobie Parkinsona, a dokładniej do inhibitorów monoaminooksydazy typu B (MAO-B), oznaczonych kodem ATC: N04BD02. ¹

Mechanizm działania

Rasagilina została udokumentowana jako silny, nieodwracalny i selektywny inhibitor monoaminooksydazy typu B (MAO-B). Działanie to prowadzi do zwiększenia zewnątrzkomórkowego stężenia dopaminy w prążkowiu. Zwiększone stężenie dopaminy oraz wynikająca z tego wzmożona aktywność dopaminergiczna odgrywają istotną rolę w korzystnym działaniu terapeutycznym rasagiliny, obserwowanym w modelach dysfunkcji motorycznych neuronów dopaminergicznych. Warto podkreślić, że główny metabolit rasagiliny – 1-aminoindan – nie wykazuje właściwości hamujących MAO-B. ²

Skuteczność kliniczna – monoterapia

Skuteczność kliniczna rasagiliny została potwierdzona w trzech kluczowych badaniach klinicznych: jednym badaniu oceniającym monoterapię (badanie I) oraz dwóch badaniach oceniających leczenie wspomagające z lewodopą (badania II i III). ³

W badaniu oceniającym monoterapię (badanie I) wzięło udział 404 pacjentów, których przydzielono losowo do grup otrzymujących:

• placebo (138 pacjentów)
• rasagilinę w dawce 1 mg/dobę (134 pacjentów)
• rasagilinę w dawce 2 mg/dobę (132 pacjentów)

Leczenie prowadzono przez 26 tygodni, nie stosując porównawczo innej substancji czynnej. Głównym parametrem oceny skuteczności była zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w całkowitej punktacji według ujednoliconej skali oceny choroby Parkinsona (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – UPDRS, części I-III). ⁴

Analizując różnicę między średnią zmianą w stosunku do wartości wyjściowych do 26. tygodnia/zakończenia badania (LOCF – Last Observation Carried Forward), wykazano statystycznie istotne wyniki:

• UPDRS, części I-III:
  • Rasagilina 1 mg vs placebo: -4,2 (95% przedział ufności: [-5,7, -2,7]; p<0,0001)
  • Rasagilina 2 mg vs placebo: -3,6 (95% przedział ufności: [-5,0, -2,1]; p<0,0001)
• UPDRS część II (czynność motoryczna):
  • Rasagilina 1 mg vs placebo: -2,7 (95% przedział ufności: [-3,87, -1,55]; p<0,0001)
  • Rasagilina 2 mg vs placebo: -1,68 (95% przedział ufności: [-2,85, -0,51]; p=0,0050)

Efekt terapeutyczny był widoczny, choć o niewielkim nasileniu w tej populacji pacjentów z łagodną postacią choroby. Zaobserwowano również istotne i korzystne działanie rasagiliny na jakość życia pacjentów, mierzoną za pomocą skali PD-QUALIF. <sup data-drug="Rasagiline Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Różnica między średnią zmianą w stosunku do wartości wyjściowych stwierdzoną do 26. tygodnia/zakończenia badania (LOCF – Last Observation Carried Forward, ostatnia przeprowadzona obserwacja) była statystycznie istotna (UPDRS, części I-III: w grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 1 mg w porównaniu do placebo -4,2, 95% p.u. [-5,7, -2,7]; p<0,0001; w grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 2 mg w porównaniu do placebo -3,6, 95% p.u. [-5,0, -2,1]; p<0,0001, UPDRS czynność motoryczna, część II: w grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 1 mg w porównaniu do placebo -2,7, 95% p.u. [-3,87, -1,55], p5

Skuteczność kliniczna – leczenie wspomagające

W badaniu II pacjentów przydzielono losowo do następujących grup:

• placebo (229 pacjentów)
• rasagilina w dawce 1 mg/dobę (231 pacjentów)
• entakapon (inhibitor katecholo-O-metylotransferazy, COMT) w dawce 200 mg, podawany jednocześnie z zaplanowanymi dawkami lewodopy/inhibitora dekarboksylazy (227 pacjentów)

Leczenie prowadzono przez 18 tygodni. ⁶

W badaniu III pacjentów przydzielono losowo do grup:

• placebo (159 pacjentów)
• rasagilina w dawce 0,5 mg/dobę (164 pacjentów)
• rasagilina w dawce 1 mg/dobę (149 pacjentów)

Leczenie prowadzono przez 26 tygodni. ⁷

W obu badaniach głównym parametrem oceny skuteczności była zmiana wartości wyjściowych w porównaniu do okresu leczenia w średniej liczbie godzin, gdy w ciągu dnia pacjent pozostawał w stanie „OFF” (faza hipokinetyczna). Stan ten określano na podstawie dobowych dzienniczków domowych wypełnianych przez pacjentów przez 3 dni przed każdą wizytą oceniającą. ⁸

Wyniki badania II wykazały, że średnia różnica w liczbie godzin w stanie „OFF” dla rasagiliny w porównaniu do placebo wynosiła -0,78 godziny (95% przedział ufności: [-1,18, -0,39 h], p=0,0001). Średnie całkowite zmniejszenie czasu w stanie „OFF” w grupie otrzymującej entakapon (-0,80 h, 95% przedział ufności: [-1,20, -0,41], p<0,0001) było porównywalne z wynikami uzyskanymi w grupie przyjmującej rasagilinę w dawce 1 mg. <sup data-drug="Rasagiline Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu II średnia różnica w liczbie godzin w stanie OFF w porównaniu do placebo wynosiła -0,78 h, 95% p.u. [-1,18, -0,39 h], p=0,0001. Średnie całkowite zmniejszenie czasu w stanie OFF było podobne w grupie otrzymującej entakapon (-0,80 h, 95% p.u. [-1,20, -0,41], p9

W badaniu III średnia różnica w liczbie godzin w stanie „OFF” dla rasagiliny 1 mg w porównaniu do placebo wynosiła -0,94 godziny (95% przedział ufności: [-1,36, -0,51], p<0,0001). W grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 0,5 mg również wystąpiła statystycznie istotna poprawa w porównaniu do placebo, jednak stopień poprawy był mniejszy. <sup data-drug="Rasagiline Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu III średnia różnica w porównaniu do placebo wynosiła -0,94 h, 95% p.u. [-1,36, -0,51], p10

Pewność tych wyników dla pierwotnego punktu końcowego oceny skuteczności została potwierdzona za pomocą dodatkowych modeli statystycznych. Potwierdzono ją również w trzech różnych przedziałach analizowanych populacji:

• ITT (intent-to-treat) – populacja zgodna z zamiarem leczenia
• populacja zgodna z protokołem badania
• populacja pacjentów, którzy uczestniczyli w całym badaniu

Do wtórnych miar skuteczności zaliczano:

• całkowitą ocenę poprawy przez badającego
• punktację w podskali „codziennych czynności” (Activities of Daily Living, ADL) w stanie „OFF”
• oceny czynności motorycznych w skali UPDRS w stanie „ON” (faza hiperkinetyczna)

W tych dodatkowych parametrach rasagilina również wykazała statystycznie istotne korzyści w porównaniu do placebo. ¹¹