Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ranofren

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa olanzapiny dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem produktu leczniczego Ranofren. Ocena obejmowała badania toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na układ krwiotwórczy, potencjału teratogennego, działania mutagennego oraz karcynogennego.¹

Toksyczność ostra po podaniu pojedynczej dawki

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu doustnym olanzapiny gryzoniom zaobserwowano typowe objawy dla silnych neuroleptyków, takie jak:

• Zmniejszenie aktywności
• Śpiączka
• Drżenia
• Drgawki kloniczne
• Ślinotok
• Zahamowanie przyrostu masy ciała

Średnia dawka śmiertelna (LD50) dla olanzapiny wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów. Psy wykazały większą tolerancję na pojedyncze dawki doustne, zniosły dawki do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. U psów obserwowano następujące objawy kliniczne: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a wyższe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono u myszy (do 3 miesięcy), szczurów i psów (do 1 roku). Główne zaobserwowane objawy obejmowały:

• Hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN)
• Objawy działania przeciwcholinergicznego
• Obwodowe zaburzenia hematologiczne

Wraz z czasem trwania terapii rozwijała się tolerancja na efekt hamowania czynności OUN. Podawanie dużych dawek olanzapiny skutkowało zmniejszeniem wskaźników wzrostu u badanych zwierząt. U szczurów obserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, takie jak zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.³

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry krwi zaobserwowano u wszystkich badanych gatunków zwierząt laboratoryjnych. Efekty te obejmowały:

• Zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów u myszy
• Niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów
• Odwracalną neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość u psów otrzymujących dawkę 8-10 mg/kg masy ciała/dobę

U psów otrzymujących olanzapinę całkowite pole pod krzywą (AUC) było 12-15 razy większe niż u ludzi przyjmujących dawkę 12 mg. Istotne jest, że u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego, co wskazuje na brak bezpośredniego działania mielotoksycznego olanzapiny.⁴

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania wpływu olanzapiny na reprodukcję wykazały, że substancja ta:

• Nie wykazuje działania teratogennego
• Powoduje sedację, która przejawia się zaburzeniem zdolności samców szczurów do kojarzenia się
• Zaburza cykle płciowe u szczurów już przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• Wpływa na parametry reprodukcyjne u szczurów przy dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁵

Działanie mutagenne

Przeprowadzono kompleksowe badania potencjału genotoksycznego olanzapiny, które wykazały brak działania mutagennego i klastogennego. Ocenę przeprowadzono w pełnym zakresie testów standardowych, w tym:

• Testy mutacji w komórkach bakterii
• Testy na komórkach ssaków in vitro
• Testy na modelach ssaków in vivo

We wszystkich przeprowadzonych badaniach olanzapina nie wykazała potencjału do indukcji mutacji genowych ani aberracji chromosomowych.⁶

Działanie rakotwórcze

Długoterminowe badania karcynogenności olanzapiny przeprowadzono na myszach i szczurach. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje potencjału karcynogennego, co oznacza brak zdolności do indukcji nowotworów w badanych modelach zwierzęcych.⁷