Właściwości farmakodynamiczne leku Ranofren (olanzapina)

Olanzapina, substancja czynna preparatu Ranofren, jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych. Należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, a jej kod ATC to N05AH03.¹

Powinowactwo do receptorów

W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała znaczące powinowactwo (Ki; <100 nM) do wielu receptorów, w tym:

• Serotoninowych – 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Dopaminowych – D1, D2, D3, D4, D5
• Cholinergicznych receptorów muskarynowych – M1-M5
• Adrenergicznych – α1
• Histaminowych – H1

Badania behawioralne na zwierzętach potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co było zgodne z profilem wiązania do receptorów.<sup data-drug="Ranofren" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; 2

Selektywność działania farmakologicznego

Istotną cechą olanzapiny jest jej większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do dopaminowych D2, co wykazano zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Ta właściwość może być odpowiedzialna za korzystny profil kliniczny leku.³

Badania elektrofizjologiczne potwierdziły selektywne działanie olanzapiny na neurony dopaminergiczne układu mezolimbicznego (A10), przy jednoczesnym niewielkim wpływie na drogi w prążkowiu (A9) odpowiedzialne za funkcje motoryczne. Ta selektywność może wyjaśniać mniejsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z układem pozapiramidowym.⁴

W testach behawioralnych olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż te, które wywoływały katalepsję – efekt wskazujący na działania niepożądane związane z funkcjami motorycznymi. Dodatkowo, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wykazywała działanie anksjolityczne.⁵

Wyniki badań obrazowych

Badania z zastosowaniem zaawansowanych technik neuroobrazowania dostarczyły istotnych informacji na temat mechanizmu działania olanzapiny:

• Badanie PET (pozytonowa tomografia emisyjna) u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki 10 mg olanzapiny wykazało większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż dopaminowych D2
• Badanie SPECT (tomografia emisyjna pojedynczego fotonu) u pacjentów ze schizofrenią pokazało, że osoby odpowiadające na leczenie olanzapiną miały mniejsze wysycenie receptorów D2 w prążkowiu w porównaniu z pacjentami leczonymi rysperydonem i innymi lekami przeciwpsychotycznymi
• Wysycenie receptorów D2 u pacjentów leczonych olanzapiną było porównywalne do obserwowanego u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną

Wyniki te potwierdzają unikalny profil farmakodynamiczny olanzapiny.⁶

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. W dwóch na dwa badania kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, leczenie olanzapiną wiązało się z istotną statystycznie większą poprawą zarówno w zakresie objawów pozytywnych, jak i negatywnych.⁷

Ważnym aspektem działania olanzapiny jest jej skuteczność w łagodzeniu objawów depresyjnych towarzyszących schizofrenii. W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi (średnia wartość 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna wykazała statystycznie istotną poprawę nastroju (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (-6,0 punktów) w porównaniu z haloperydolem (-3,1 punktów).⁸

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych i mieszanych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. W badaniach klinicznych wykazano, że:

• Po trzech tygodniach leczenia, olanzapina była bardziej skuteczna niż placebo i walproinian sodu w redukcji objawów manii
• Skuteczność olanzapiny była porównywalna z haloperydolem, mierzona odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia
• U pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (terapia skojarzona) dawało większą redukcję objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach

Powyższe wyniki wskazują na skuteczność olanzapiny zarówno w monoterapii, jak i terapii skojarzonej w leczeniu epizodów maniakalnych.⁹

Skuteczność w zapobieganiu nawrotom

Olanzapina została przebadana również w kontekście zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej. Wyniki badań długoterminowych pokazały:

1. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po olanzapinie i zostali zrandomizowani do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Dodatkowo, wykazano istotną statystycznie przewagę olanzapiny w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹⁰
2. W innym 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zostali zrandomizowani do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹¹
3. W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii lub mieszanym, którzy osiągnęli stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną z lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii w zakresie opóźniania nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹²

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku 13-17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3 tygodnie), przeprowadzonych u mniej niż 200 pacjentów. W tych badaniach stosowano zmienną dawkę początkową olanzapiny od 2,5 do 20 mg na dobę.¹³

Podczas leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Również zmiany parametrów metabolicznych, w tym stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny, były większe u młodzieży niż u dorosłych pacjentów. Należy podkreślić, że brakuje danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tych zmian oraz bezpieczeństwa długotrwałego stosowania u młodzieży.¹⁴

Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u młodzieży pochodzą głównie z danych uzyskanych w otwartych, niekontrolowanych badaniach klinicznych, co znacznie ogranicza możliwość formułowania jednoznacznych wniosków dotyczących stosowania tego leku w tej grupie wiekowej.¹⁵