Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ramlolan 5 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ramlolan

Produkt leczniczy Ramlolan, zawierający substancje czynne ramipryl i amlodypinę, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa obu składników. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz badań potencjału genotoksycznego i rakotwórczego dla obu substancji czynnych wchodzących w skład preparatu.¹

Toksykologia ramiprylu

W badaniach toksyczności ostrej wykazano, że doustne podawanie ramiprylu nie wywołuje objawów toksyczności ostrej u zwierząt laboratoryjnych, w tym gryzoni i psów. Kompleksowe badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt: szczurach, psach i małpach, którym długotrwale podawano doustne dawki leku.²

W wyniku przewlekłej ekspozycji na ramipryl u wszystkich badanych gatunków zaobserwowano:

• Zaburzenia elektrolitowe w osoczu – zmiany stężeń jonów będące wynikiem wpływu leku na gospodarkę wodno-elektrolitową
• Zmiany hematologiczne – alteracje w obrazie morfologicznym krwi
• Powiększenie aparatu przykłębuszkowego – u psów i małp otrzymujących ramipryl w dawce 250 mg/kg/dobę, co stanowi farmakodynamiczny efekt działania inhibitorów ACE³

W badaniach przewlekłych ustalono dawki, które nie wywołują szkodliwego działania (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level). Wynosiły one odpowiednio:⁴

Toksyczność reprodukcyjna ramiprylu

Badania toksycznego wpływu ramiprylu na rozmnażanie przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym szczurach, królikach i małpach. Wyniki tych badań nie wykazały potencjału teratogennego ramiprylu.⁵

Nie zaobserwowano również negatywnego wpływu ramiprylu na płodność zarówno samic, jak i samców szczura.⁶

Jednak wysokie dawki ramiprylu (50 mg/kg mc./dobę lub większe) podawane samicom szczura w okresie ciąży i laktacji powodowały nieodwracalne uszkodzenia nerek u potomstwa, manifestujące się poszerzeniem miedniczek nerkowych.⁷

Dodatkowo zaobserwowano trwałe uszkodzenie nerek u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu.⁸

Badania genotoksyczności ramiprylu

Przeprowadzono szczegółowe badania potencjału mutagennego ramiprylu z wykorzystaniem różnorodnych systemów badawczych. Wyniki tych badań jednoznacznie wykazały brak właściwości mutagennych oraz genotoksycznych tej substancji.⁹

Toksykologia amlodypiny

Wpływ amlodypiny na rozród i płodność

Badania reprodukcyjne przeprowadzone na gryzoniach wykazały, że amlodypina w dawkach około 50-krotnie przekraczających maksymalną dawkę zalecaną dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) powodowała:¹⁰

• Opóźnienie terminu porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

W badaniach wpływu amlodypiny na płodność szczurów, przy dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (czyli 8-krotnie większych od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc.), nie stwierdzono negatywnego wpływu na parametry płodności. Badania te przeprowadzono podając lek samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem.¹¹

Jednak w innym badaniu na szczurach, gdzie samcom przez 30 dni podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawkach porównywalnych do dawek stosowanych u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), zaobserwowano:¹²

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Badania rakotwórcze i mutagenne amlodypiny

Przeprowadzono dwuletnie badania potencjału rakotwórczego amlodypiny na szczurach i myszach, którym podawano substancję w karmie w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc. Wyniki tych badań nie wykazały działania rakotwórczego amlodypiny.¹³

Należy zauważyć, że najwyższa stosowana dawka (2,5 mg/kg mc./dobę) była:¹⁴

• U myszy – zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² pc. oraz zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy
• U szczurów – dwukrotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² pc., ale niższa niż maksymalna tolerowana dawka dla szczurów

Badania mutagenności amlodypiny nie wykazały działań genotoksycznych ani na poziomie genów, ani chromosomów.¹⁵