Właściwości farmakodynamiczne leku Ramlolan

Ramlolan należy do grupy farmakoterapeutycznej: preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia, kod ATC: C09 BB07. Produkt stanowi połączenie dwóch substancji czynnych o uzupełniających się mechanizmach działania w terapii nadciśnienia tętniczego: ramiprylu i amlodypiny.¹

Ramipryl – mechanizm działania

Ramipryl jest prolekiem, który po przekształceniu do aktywnego metabolitu – ramiprylatu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (inaczej: konwertazę angiotensyny lub kininazę II). Enzym ten pełni kluczową rolę w regulacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu wazokonstrykcyjnym. Jednocześnie ten sam enzym odpowiada za rozpad bradykininy – związku rozszerzającego naczynia krwionośne. Poprzez zahamowanie tych procesów, ramiprylat prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych.²

Dodatkowym efektem działania ramiprylu jest zmniejszenie wydzielania aldosteronu, co wynika z faktu, że angiotensyna II pobudza jego uwalnianie. Należy zaznaczyć, że przeciętna reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, u których zazwyczaj występuje niska aktywność reniny.³

Ramipryl – działanie przeciwnadciśnieniowe

Ramipryl znacząco zmniejsza obwodowy opór tętniczy, zazwyczaj bez istotnego wpływu na przepływ osocza przez nerki i wskaźnik przesączania kłębuszkowego. Podanie leku pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁴

Charakterystyczny profil działania ramiprylu obejmuje:

• Początek działania przeciwnadciśnieniowego widoczny po 1-2 godzinach od podania doustnego
• Maksymalne działanie po podaniu pojedynczej dawki występujące po 3-6 godzinach
• Utrzymywanie się efektu przeciwnadciśnieniowego przez 24 godziny po pojedynczej dawce
• Osiągnięcie maksymalnego efektu terapeutycznego po 3-4 tygodniach ciągłego leczenia

Potwierdzono stałość działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu w terapii długoterminowej, trwającej do 2 lat. Nagłe odstawienie leku nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu odbicia).⁵

Ramipryl – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kluczowe znaczenie dla oceny skuteczności ramiprylu w prewencji chorób sercowo-naczyniowych ma badanie HOPE, przeprowadzone z udziałem ponad 9200 pacjentów. W badaniu uczestniczyli pacjenci ze zwiększonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, tj. osoby po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych) lub z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (potwierdzona mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, niskie stężenie cholesterolu HDL lub palenie tytoniu).⁶

Badanie HOPE wykazało, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru mózgu, zarówno jako poszczególnych punktów końcowych, jak i w ujęciu złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego.⁷

W badaniu MICRO-HOPE, z udziałem określonej z góry podgrupy uczestników badania HOPE, oceniano wpływ dołączenia ramiprylu w dawce 10 mg do aktualnego schematu leczenia w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat, w większości z cukrzycą typu 2 oraz co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, z prawidłowym ciśnieniem tętniczym lub nadciśnieniem. Analiza podstawowa wykazała, że u 117 (6,5%) pacjentów przyjmujących ramipryl i u 149 (8,4%) pacjentów otrzymujących placebo rozwinęła się jawna nefropatia, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego (RRR) o 24%; 95% CI [3–40], p = 0,027.⁸

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

W kontekście łączenia inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II przeprowadzono dwa kluczowe badania: ONTARGET (z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych) oraz VA NEPHRON-D (z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową).⁹

Oba badania wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej, przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁰

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Podobnie, badanie ALTITUDE oceniające dodanie aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.¹¹

Ramipryl – badania u dzieci i młodzieży

Skuteczność ramiprylu u pacjentów pediatrycznych badano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych:

• W pierwszym, z udziałem 244 pacjentów w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym (73% z nadciśnieniem pierwotnym), oceniano trzy poziomy dawkowania. Po 4 tygodniach ramipryl okazał się nieskuteczny w obniżaniu ciśnienia skurczowego, ale w największej dawce obniżał ciśnienie rozkurczowe. Średnie i duże dawki istotnie obniżały zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.¹²
• W drugim, 4-tygodniowym badaniu odstawiania z udziałem 218 pacjentów w wieku 6-16 lat (75% z nadciśnieniem pierwotnym), wartości zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia uległy niewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie w żadnym z trzech badanych zakresów dawek. Nie zaobserwowano liniowej zależności reakcji od dawki ramiprylu u dzieci i młodzieży.¹³

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyny (lek blokujący wolny kanał lub antagonista jonów wapnia), który hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych.¹⁴

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie tętnic. Dokładny mechanizm łagodzenia objawów dławicy piersiowej przez amlodypinę nie został w pełni wyjaśniony, jednak opiera się on na dwóch głównych efektach:¹⁵

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych – zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który musi pokonać praca serca. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje niezmieniona, takie odciążenie serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen.¹⁶
2. Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych – działanie to obejmuje zarówno obszary prawidłowej perfuzji, jak i strefy niedokrwienia, zwiększając podaż tlenu do mięśnia sercowego, szczególnie u pacjentów ze skurczem tętnicy wieńcowej (dławica piersiowa typu Prinzmetala lub dławica odmienna).¹⁷

Stosowanie amlodypiny raz na dobę u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolne rozpoczęcie działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się ostrego niedociśnienia tętniczego. Amlodypina nie wywołuje niekorzystnych efektów metabolicznych ani zmian w profilu lipidowym, co pozwala na jej stosowanie u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.¹⁸

Amlodypina – stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

W długotrwałym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) oceniano zastosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA bez objawów wskazujących na chorobę niedokrwienną serca, przyjmujących stałe dawki inhibitorów ACE, preparatów naparstnicy i leków moczopędnych. Amlodypina nie wpływała na ogólną śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, ale jej stosowanie wiązało się z częstszym występowaniem obrzęku płuc.¹⁹

Amlodypina – badanie ALLHAT

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) miało na celu porównanie nowych metod leczenia: amlodypiny (2,5-10 mg na dobę) lub lizynoprylu (10-40 mg na dobę) jako leczenia pierwszego rzutu, z terapią diuretykiem tiazydowym – chlorotalidonem (12,5-25 mg na dobę) u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.²⁰

W badaniu uczestniczyło 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku ≥55 lat, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej: przebyty zawał serca lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem), inny epizod związany z miażdżycą naczyń (łącznie 51,5%), cukrzycę typu 2 (36,1%), niskie stężenie HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca potwierdzony w EKG lub echokardiografii (20,9%) lub aktualne palenie tytoniu (21,9%). ^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inny epizod związany z miażdżycą naczyń w wywiadzie (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 21}

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem. Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy terapią amlodypiną i chlorotalidonem (RR 0,98; 95% CI 0,90-1,07; p=0,65). Zaobserwowano natomiast, że częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z chlorotalidonem (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI 1,25-1,52; p<0,001). Nie wystąpiły jednak istotne różnice w śmiertelności ogólnej pomiędzy obiema grupami (RR 0,96; 95% CI 0,89-1,02; p=0,20).<sup data-drug="Ramlolan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną i chlorotalidonem: RR 0,98; 95% CI (0,90–1,07), p = 0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo- naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie pacjentów leczonych amlodypiną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących chlorotalidon (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52], p 22

Amlodypina – badania u dzieci i młodzieży

W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo wykazało, że obie dawki skuteczniej niż placebo obniżały skurczowe ciśnienie tętnicze. Różnica pomiędzy efektami obu dawek nie była statystycznie istotna.²³

Nie przeprowadzono badań oceniających długoterminowy wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny u dzieci. Nie określono również długoterminowego wpływu leczenia amlodypiną w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej w wieku dorosłym.²⁴

Europejska Agencja Leków odstąpiła od wymagania przedstawienia wyników badań ramiprylu z amlodypiną ze wszystkich podgrup dzieci i młodzieży w odpowiednim wskazaniu.²⁵