Właściwości farmakokinetyczne
Ramlolan 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Ramlolan

Produkt leczniczy Ramlolan, zawierający substancje czynne ramipryl i amlodypinę w różnych dawkach (2,5 mg + 5 mg, 5 mg + 5 mg, 5 mg + 10 mg, 10 mg + 5 mg, 10 mg + 10 mg), charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym wynikającym z właściwości obu składników aktywnych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych.¹

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu godziny od przyjęcia. Wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56%, określony na podstawie ilości leku odzyskiwanej z moczu, i nie ulega istotnym zmianom przy jednoczesnym spożywaniu pokarmu. Biodostępność aktywnego metabolitu – ramiprylatu – po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Ramiprylat, który jest jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan równowagi dynamicznej stężenia ramiprylatu w osoczu, przy dawkowaniu raz na dobę, uzyskuje się po około czterech dniach terapii.²

Dystrybucja ramiprylu

Ramipryl wiąże się z białkami osocza w około 73%, natomiast jego aktywny metabolit ramiprylat w około 56%. Ten parametr ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz jego interakcji z innymi substancjami.³

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega niemal całkowitemu przekształceniu metabolicznemu. Główny szlak metaboliczny prowadzi do powstania ramiprylatu – aktywnego metabolitu. Pozostałe przemiany metaboliczne obejmują tworzenie estru i kwasu diketopiperazynowego oraz glukuronidów zarówno ramiprylu jak i ramiprylatu.⁴

Eliminacja ramiprylu

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu obniża się wielofazowo. Jest to związane z silnym, wysycającym wiązaniem z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjacją tego połączenia, co prowadzi do wydłużonej końcowej fazy eliminacji przy bardzo niskich stężeniach w osoczu. Efektywny okres półtrwania ramiprylatu po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg, i jest dłuższy dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg). Różnica ta jest związana z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.⁵

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej, nie wykrywa się ramiprylu ani jego metabolitów w mleku matki, jednak efekt podawania wielokrotnego nie został jeszcze określony.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów – ramipryl

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszone wydalanie ramiprylatu przez nerki. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu zwiększa się u tych pacjentów, jednak maksymalne stężenia ramiprylatu nie różnią się od występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁸

Laktacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 10 mg, ramipryl nie jest wykrywalny w mleku matki. Efekt wielokrotnego podawania leku nie został jeszcze określony.⁹

Dzieci i młodzież – ramipryl

Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc., ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazuje silną korelację z logarytmem masy ciała (p < 0,01) oraz z dawką (p < 0,001). Zarówno klirens jak i objętość dystrybucji zwiększają się wraz z wiekiem dzieci, niezależnie od stosowanej dawki.

Dawka 0,05 mg/kg mc. u dzieci powodowała uzyskanie stężenia porównywalnego do stwierdzanego u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg mc. podawana dzieciom powodowała uzyskanie stężenia większego niż u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.<sup data-drug="Ramlolan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc., ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p 10

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu występuje po 6-12 godzinach od podania dawki. Całkowita biodostępność amlodypiny wynosi około 64-80%. Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.¹¹

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w wysokim stopniu – około 97,5%.¹²

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi 35-50 godzin, co umożliwia podawanie leku w wygodnym schemacie – raz na dobę. Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Z moczem wydalane jest 10% amlodypiny w postaci niezmienionej oraz 60% w postaci metabolitów.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów – amlodypina

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – amlodypina

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz zwiększenia wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) o około 40-60%.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów młodszych. U osób starszych występuje tendencja do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co powoduje zwiększenie pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) oraz wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji były zgodne z oczekiwanymi dla danej grupy wiekowej.¹⁵

Dzieci i młodzież – amlodypina

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne z udziałem 74 dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat) otrzymujących amlodypinę w dawce od 1,25 mg do 20 mg raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku 6-12 lat i młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/h u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/h u dziewcząt. Zaobserwowano dużą zmienność osobniczą pod względem narażenia na lek. Dostępne dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.¹⁶