Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Ramladio zawierającego ramipryl i amlodypinę opierają się na badaniach przeprowadzonych dla obu substancji czynnych oddzielnie. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące badań toksykologicznych, wpływu na rozród oraz potencjału mutagennego i karcynogennego obu składników.¹

Ramipryl – dane toksykologiczne

W badaniach toksyczności ostrej po doustnym podaniu ramiprylu nie stwierdzono toksyczności u gryzoni i psów. Przeprowadzono również kompleksowe badania przewlekłego stosowania ramiprylu podawanego doustnie na trzech gatunkach zwierząt: szczurach, psach i małpach. U wszystkich trzech gatunków zaobserwowano charakterystyczne zaburzenia elektrolitowe oraz zmiany w morfologii krwi.²

Szczególnie istotne zmiany zaobserwowano u psów i małp, u których podawanie ramiprylu w dawkach 250 mg/kg/dobę prowadziło do znacznego powiększenia aparatu przykłębuszkowego, co było bezpośrednim efektem działania farmakodynamicznego ramiprylu. Natomiast mniejsze dawki dobowe były dobrze tolerowane przez zwierzęta bez wywoływania szkodliwego działania:

• Szczury: 2 mg/kg/dobę
• Psy: 2,5 mg/kg/dobę
• Małpy: 8 mg/kg/dobę

³

Ramipryl – wpływ na rozród i rozwój

W badaniach oceniających toksyczny wpływ ramiprylu na rozmnażanie u trzech gatunków zwierząt (szczury, króliki i małpy) nie stwierdzono żadnych właściwości teratogennych. Badania nie wykazały również zaburzeń płodności zarówno u samców, jak i u samic szczura.⁴

Istotne obserwacje dotyczyły natomiast podawania ramiprylu samicom szczura w okresie ciąży i laktacji. Stosowanie dawek dobowych równych lub większych niż 50 mg/kg masy ciała prowadziło do nieodwracalnego uszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.⁵

Odnotowano również nieodwracalne uszkodzenia nerek u bardzo młodych szczurów po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu.⁶

Ramipryl – potencjał mutagenny i genotoksyczny

Przeprowadzono rozszerzone badania mutagenności ramiprylu z wykorzystaniem różnych systemów testowych. Wyniki badań nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych tej substancji.⁷

Amlodypina – wpływ na rozród i rozwój

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały istotne zaburzenia w procesie rozrodczym przy stosowaniu dawek około 50 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała). Obserwowano:

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

⁸

Amlodypina – wpływ na płodność

W badaniach oceniających wpływ amlodypiny na płodność szczurów nie stwierdzono negatywnego działania przy podawaniu dawek do 10 mg/kg/dobę, co odpowiada dawce ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Badania przeprowadzono na samcach przez 64 dni i samicach przez 14 dni przed parowaniem.⁹

Jednak w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni, zaobserwowano:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

¹⁰

Amlodypina – potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono badania potencjału rakotwórczego amlodypiny u szczurów i myszy, którym podawano substancję w karmie przez okres dwóch lat. Zastosowano dobowe dawki w wysokości 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Wyniki badań nie wykazały cech działania rakotwórczego amlodypiny.¹¹

Należy zauważyć, że największa stosowana dawka (2,5 mg/kg/dobę):

• U myszy była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała
• U szczurów była dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała

Dawka ta była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, natomiast nie osiągnęła poziomu maksymalnej tolerowanej dawki dla szczurów.¹²

Amlodypina – potencjał mutagenny

W badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹³