Właściwości farmakodynamiczne leku Ramladio

Ramladio jest złożonym produktem leczniczym należącym do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, produkty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09BB07). Produkt zawiera dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę, które wykazują synergistyczne działanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania ramiprylu

Ramipryl jest prolekiem, który po wchłonięciu przekształca się w organizme w aktywny metabolit – ramiprylat. Mechanizm działania polega na hamowaniu enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (inne nazwy to: enzym konwertujący angiotensynę, kininaza II). Enzym ten odpowiada za dwa kluczowe procesy w układzie sercowo-naczyniowym:²

• Katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji obkurczającej naczynia krwionośne)
• Katalizuje rozpad bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia krwionośne)

Zahamowanie tych procesów prowadzi do zmniejszonego powstawania angiotensyny II oraz zahamowania rozpadu bradykininy, co w efekcie powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych. Dodatkowo, ze względu na fakt, że angiotensyna II stymuluje wydzielanie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie wydzielania tego hormonu.³

Warto zauważyć, że skuteczność przeciwnadciśnieniowa monoterapii inhibitorem ACE jest zwykle mniejsza u pacjentów rasy czarnej (afro-karaibskiej) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z często występującą w tej populacji małą aktywnością reniny.⁴

Działanie farmakodynamiczne ramiprylu

Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do znacznego zmniejszenia oporu w tętnicach obwodowych, co skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Co istotne, efekt ten nie wiąże się z kompensacyjnym zwiększeniem częstości pracy serca. Przepływ osocza przez nerki oraz współczynnik przesączania kłębuszkowego zazwyczaj nie ulegają istotnym zmianom podczas terapii ramiprylem.⁵

Charakterystyka działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu obejmuje:⁶

• Początek działania: po 1-2 godzinach od doustnego przyjęcia leku
• Maksymalny efekt pojedynczej dawki: po 3-6 godzinach od podania
• Czas trwania działania pojedynczej dawki: około 24 godziny

Pełny efekt przeciwnadciśnieniowy w przypadku terapii ciągłej ramiprylem osiągany jest zwykle po 3-4 tygodniach leczenia. Badania długoterminowe potwierdziły, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się podczas leczenia trwającego 2 lata.⁷

Ważną cechą ramiprylu jest brak efektu „z odbicia” – nagłe zaprzestanie przyjmowania leku nie wywołuje nagłego i nadmiernego zwiększenia ciśnienia tętniczego.⁸

Skuteczność kliniczna ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej było badanie HOPE (ang. Heart Outcomes Prevention Evaluation). Było to kontrolowane placebo badanie, w którym ramipryl dodawano do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej. Kryteria włączenia obejmowały pacjentów z:⁹

• Chorobą sercowo-naczyniową o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie)
• Cukrzycą z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka:
  • Udokumentowana mikroalbuminuria
  • Nadciśnienie tętnicze
  • Zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego
  • Małe stężenie cholesterolu HDL
  • Palenie papierosów

Wyniki badania HOPE wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru, zarówno analizując te punkty końcowe osobno, jak i łącznie.¹⁰

Wpływ ramiprylu na nefropatię cukrzycową

W badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym uprzednio zdefiniowany punkt badania HOPE, oceniano wpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do standardowego leczenia w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat (bez górnej granicy wieku). Większość badanych pacjentów miała cukrzycę typu 2 z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego oraz prawidłowe lub podwyższone ciśnienie tętnicze.¹¹

Analiza wyników wykazała, że jawna nefropatia rozwinęła się u 117 (6,5%) pacjentów przyjmujących ramipryl oraz u 149 (8,4%) pacjentów otrzymujących placebo. Oznacza to zmniejszenie ryzyka względnego (RRR) o 24%, 95% CI [3-40], p = 0,027.¹²

Badania dotyczące łącznego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II

W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹³

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁴

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu takiej terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia:¹⁵

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych w obrębie grupy inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla wszystkich leków z tych grup. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁶

Warto również przytoczyć wyniki badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren, takich jak:¹⁷

• Zgony sercowo-naczyniowe
• Udary mózgu
• Ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie, niewydolność nerek)

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest antagonistą wapnia należącym do grupy dihydropirydyny. Działa jako bloker wolnych kanałów wapniowych (antagonista jonów wapniowych), hamując przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych.¹⁸

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny wynika z bezpośredniego wpływu rozluźniającego na mięśnie gładkie naczyń. W przypadku łagodzenia objawów dławicy piersiowej amlodypina działa poprzez dwa mechanizmy:¹⁹

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych – prowadzi to do zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego (obciążenia następczego), które musi pokonać serce. Przy niezmienionej częstości pracy serca, odciążenie serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy oraz jego zapotrzebowanie na tlen.²⁰
2. Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych – amlodypina rozszerza zarówno naczynia w obszarach prawidłowo ukrwionych, jak i w obszarach zmienionych wskutek niedokrwienia. To rozszerzenie naczyń zwiększa dopływ tlenu do mięśnia serca u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala lub dławica naczynioskurczowa).²¹

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez całą dobę (24 godziny). Ze względu na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego.²²

Istotnym aspektem profilu metabolicznego amlodypiny jest brak niekorzystnego wpływu na metabolizm lipidów. Lek nie powoduje zmian stężenia lipidów w osoczu, co jest ważne z punktu widzenia profilu bezpieczeństwa. Amlodypina może być stosowana u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.²³

Skuteczność kliniczna amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz kontrolowane badania kliniczne z oceną wysiłku u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego pacjentów. Oceniano następujące parametry:²⁴

• Tolerancja wysiłku
• Frakcja wyrzutowa lewej komory
• Objawy kliniczne

W badaniu kontrolowanym placebo PRAISE, zaprojektowanym do oceny pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA, którzy otrzymywali digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE, wykazano, że stosowanie amlodypiny nie powoduje zwiększenia ryzyka zgonu ani łącznego ryzyka chorobowości i śmiertelności na skutek niewydolności serca.²⁵

W długoterminowym badaniu kontynuacyjnym, kontrolowanym placebo (PRAISE-2), dotyczącym stosowania amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV według NYHA bez objawów klinicznych lub wyników badań sugerujących istnienie choroby niedokrwiennej, przyjmujących stałe dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, wykazano, że amlodypina:²⁶

• Nie miała wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Była związana ze zwiększonym ryzykiem obrzęku płuc

Badanie ALLHAT dotyczące zapobiegania zawałowi mięśnia sercowego

Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) przeprowadzono w celu porównania nowych metod leczenia nadciśnienia tętniczego:²⁷

• Amlodypina w dawce 2,5-10 mg na dobę (antagonista wapnia)
• Lizynopryl w dawce 10-40 mg na dobę (inhibitor ACE)
• Chlorotalidon (tiazydowy lek moczopędny) w dawce 12,5-25 mg na dobę

Do badania włączono 33 357 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z nadciśnieniem tętniczym. Średni okres obserwacji wynosił 4,9 lat. Kryteria włączenia obejmowały pacjentów z co najmniej jednym z następujących czynników ryzyka choroby wieńcowej:^{6 miesięcy przed włączeniem do badania), lub inna, potwierdzona choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 28}

• Uprzedni zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• Inna potwierdzona choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (51,5% pacjentów)
• Cukrzyca typu 2 (36,1% pacjentów)
• Stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6% pacjentów)
• Przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9% pacjentów)
• Palenie papierosów (21,9% pacjentów)

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem. Wyniki badania wykazały:²⁹

• Brak istotnej różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym między amlodypiną a chlorotalidonem: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65

W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych:<sup data-drug="Ramladio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę, w porównaniu do grupy otrzymującej chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p30

• Częstość występowania niewydolności serca była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do grupy otrzymującej chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001)
• Nie obserwowano istotnej różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn pomiędzy leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem: RR 0,96, 95% CI (0,89-1,02), p=0,20