Właściwości farmakokinetyczne połączenia ramiprylu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu

Produkt leczniczy Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed w formie kapsułek twardych zawiera trzy substancje czynne: ramipryl (inhibitor konwertazy angiotensyny), amlodypinę (bloker kanału wapniowego) oraz hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy). Każda z tych substancji wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują ich działanie terapeutyczne w organizmie.¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie

Ramipryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po jednej godzinie od podania. Skuteczność procesu wchłaniania jest wysoka – co najmniej 56% dawki jest wchłaniane, a obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na ten proces. Biodostępność ramiprylatu (aktywnego metabolitu ramiprylu) wynosi około 45% po doustnym podaniu ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg. Ramiprylat osiąga maksymalne stężenie w osoczu po upływie 2-4 godzin od podania ramiprylu. Stan stacjonarny stężenia ramiprylatu podczas standardowego dawkowania raz na dobę jest osiągany po około czterech dniach terapii.²

Dystrybucja

Zarówno ramipryl, jak i jego aktywny metabolit ramiprylat wykazują zdolność wiązania się z białkami osocza, choć w różnym stopniu. Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, natomiast ramiprylat w mniejszym stopniu – około 56%.³

Metabolizm

Ramipryl podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie, przekształcając się niemal całkowicie do:

• ramiprylatu (główny aktywny metabolit)
• estru diketopiperazynowego
• kwasu diketopiperazynowego
• glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu

⁴

Wydalanie

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Eliminacja ramiprylatu z osocza odbywa się w sposób wielofazowy. Specyficzny mechanizm wiązania z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolna dysocjacja tego połączenia sprawiają, że ramiprylat cechuje się przedłużoną fazą końcowej eliminacji, przy utrzymywaniu się bardzo niskich stężeń w osoczu. Efektywny okres półtrwania ramiprylatu po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę wynosi:

• 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg
• dłużej dla mniejszych dawek 1,25-2,5 mg

Ta różnica wynika z wysycalnego charakteru wiązania ramiprylatu z enzymem.⁵

Specjalne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U tych pacjentów obserwuje się zmniejszone nerkowe wydalanie ramiprylatu, przy czym klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W rezultacie podwyższone stężenie ramiprylatu w osoczu ulega wolniejszemu obniżeniu w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji nerek.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby obserwuje się opóźnienie w metabolizmie ramiprylu do ramiprylatu z powodu zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Skutkuje to zwiększonym stężeniem ramiprylu w osoczu, jednakże maksymalne stężenia ramiprylatu nie różnią się od tych obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁷

Karmienie piersią: Po jednorazowym zastosowaniu ramiprylu w dawce 10 mg nie wykrywa się jego obecności w mleku kobiecym. Należy jednak zaznaczyć, że wpływ wielokrotnego podawania leku na przenikanie do mleka nie został określony.⁸

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych wykazuje dobrą wchłanialność z przewodu pokarmowego. Substancja osiąga maksymalne stężenie we krwi w ciągu 6-12 godzin od podania, a jej całkowitą biodostępność szacuje się na 64-80%. Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi 21 l/kg masy ciała, co świadczy o jej znacznym przenikaniu do tkanek. Substancja w znacznym stopniu (97,5%) wiąże się z białkami osocza, co wykazały badania in vitro. Spożywanie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.⁹

Metabolizm i wydalanie

Amlodypina charakteryzuje się długim końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji, wynoszącym około 35-50 godzin, co uzasadnia jej dawkowanie raz na dobę. Substancja jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, przekształcając się w nieczynne metabolity. Wydalanie odbywa się głównie przez nerki – około 10% związku macierzystego oraz 60% metabolitów jest eliminowanych z moczem.¹⁰

Specjalne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z dysfunkcją wątroby są ograniczone. U tych pacjentów obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz zwiększenia wartości AUC o około 40-60%.¹¹

Osoby w podeszłym wieku: Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u osób starszych i młodszych. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny ulega zmniejszeniu, co wiąże się ze wzrostem wartości AUC i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Podobne zmiany parametrów farmakokinetycznych (zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania) obserwuje się również u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca.¹²

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym hydrochlorotiazyd szybko się wchłania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach. Zwiększenie średniej wartości AUC wykazuje zależność liniową, proporcjonalną do dawki w zakresie terapeutycznym. Obecność pokarmu ma nieznaczny wpływ na wchłanianie hydrochlorotiazydu. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi 70%. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone. Długotrwałe stosowanie nie wpływa na metabolizm hydrochlorotiazydu – po 3 miesiącach leczenia dawką dobową 50 mg parametry wchłaniania, eliminacji i wydalania pozostają podobne do obserwowanych podczas krótkotrwałej terapii.¹³

Dystrybucja

Hydrochlorotiazyd wykazuje zdolność kumulacji w erytrocytach, osiągając maksymalne stężenie po 4 godzinach od podania doustnego. Po 10 godzinach stężenie w erytrocytach jest trzykrotnie wyższe niż w osoczu. Z białkami osocza wiąże się w 40-70%, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 4-8 l/kg. Okres półtrwania charakteryzuje się znaczną zmiennością międzyosobniczą i mieści się w zakresie od 6 do 25 godzin.¹⁴

Metabolizm

Hydrochlorotiazyd podlega niewielkim przemianom metabolicznym w organizmie. Nie wykazano, aby substancja ta indukowała lub hamowała aktywność enzymów z rodziny cytochromu P450 (CYP450).¹⁵

Wydalanie

Hydrochlorotiazyd jest wydalany z osocza głównie w postaci niezmienionej, a jego końcowy okres półtrwania wynosi około 6-15 godzin. W ciągu 72 godzin od podania pojedynczej dawki doustnej:

• 60-80% dawki wydalane jest z moczem, z czego:
  • 95% w postaci niezmienionej
  • 4% jako hydrolizat 2-amino-4-chloro-m-benzenodisulfonamidu (ABCS)
• do 24% dawki stwierdza się w kale
• niewielkie ilości wydalane są z żółcią

¹⁶

Specjalne populacje pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek i serca: U tych pacjentów obserwuje się zmniejszenie klirensu nerkowego hydrochlorotiazydu oraz wydłużenie okresu półtrwania w fazie dystrybucji.¹⁷

Osoby w podeszłym wieku: Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu jest podobna jak u młodszych pacjentów, jednak obserwuje się dalsze zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu.¹⁸

Pacjenci z niewydolnością wątroby: U pacjentów z marskością wątroby nie obserwuje się istotnych zmian w farmakokinetyce hydrochlorotiazydu. Jednakże w przypadku śpiączki wątrobowej lub stanu przedśpiączkowego stosowanie hydrochlorotiazydu jest przeciwwskazane, a u pacjentów z postępującą chorobą wątroby lek należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności.¹⁹