Właściwości farmakodynamiczne
Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed 5 mg + 10 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne preparaty złożone zawierające inhibitor konwertazy angiotensyny (kod ATC: C09BX03). Trójskładnikowa kompozycja obejmuje: ramipryl (inhibitor ACE), amlodypinę (antagonista wapnia) oraz hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy), których skojarzone działanie zapewnia efektywne obniżenie ciśnienia tętniczego poprzez uzupełniające się mechanizmy działania.¹

Mechanizm działania ramiprylu

Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem ramiprylu, hamuje działanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankach przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II, która wykazuje działanie kurczące naczynia krwionośne. Jednocześnie ramiprylat hamuje rozpad bradykininy, hormonu o właściwościach wazodylatacyjnych. Podwójny mechanizm działania – zmniejszenie powstawania angiotensyny II przy jednoczesnym zahamowaniu rozpadu bradykininy – prowadzi do rozkurczu naczyń krwionośnych i obniżenia ciśnienia tętniczego.²

Ponadto, angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat przyczynia się do zmniejszenia wydzielania tego hormonu. Warto zaznaczyć, że skuteczność monoterapii inhibitorem ACE jest generalnie słabsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z typowo niższą aktywnością reninową osocza w tej populacji.³

Działania farmakodynamiczne ramiprylu

Stosowanie ramiprylu prowadzi do znaczącego zmniejszenia oporu naczyń obwodowych, przy czym zazwyczaj nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w przesączaniu kłębuszkowym. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ramipryl obniża ciśnienie zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁴

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki, efekt przeciwnadciśnieniowy jest widoczny już po 1-2 godzinach, osiąga maksimum po 3-6 godzinach i utrzymuje się zwykle przez 24 godziny. Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe przy ciągłym stosowaniu ramiprylu uzyskuje się po 3-4 tygodniach terapii i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia (co wykazano w badaniach trwających 2 lata). Nagłe przerwanie leczenia nie wywołuje zjawiska „z odbicia” w postaci gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego.⁵

Ramipryl w niewydolności serca

W przypadku niewydolności serca ramipryl wykazuje korzystny wpływ na parametry hemodynamiczne serca, obniżając ciśnienie napełniania prawej i lewej komory oraz całkowity obwodowy opór naczyniowy, a jednocześnie podwyższając pojemność minutową i wskaźnik sercowy. Dodatkowo zmniejsza aktywację neuroendokrynną.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo ramiprylu

Istotne dane dotyczące bezpieczeństwa ramiprylu pochodzą z dużych, randomizowanych badań klinicznych. W badaniach ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) analizowano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II.⁷

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi, natomiast VA NEPHRON-D skupiało się na pacjentach z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści dla nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego ani wpływu na śmiertelność, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego przy równoczesnym stosowaniu obu leków w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się do wszystkich inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, dlatego też nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych grup leków u pacjentów z nefropatią cukrzycową.⁸

Dodatkowo, badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes B Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) analizowało korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami jednocześnie. Badanie przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym większą liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz innych ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek) w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo.⁹

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych z grupy pochodnych dihydropirydyny, określana również jako powolny inhibitor kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych. Hamuje ona przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń. Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń.¹⁰

W przypadku dławicy piersiowej, mechanizm działania amlodypiny nie został w pełni wyjaśniony, jednak w zmniejszeniu niedotlenienia mięśnia sercowego istotną rolę odgrywają dwa rodzaje efektów:¹¹

• Rozszerzenie tętniczek obwodowych, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze) przeciwko któremu pracuje serce. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje niezmieniona, takie odciążenie mięśnia sercowego prowadzi do zmniejszenia zużycia energii i zapotrzebowania na tlen.¹²
• Rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych, zarówno w strefach niezmienionych, jak i objętych niedokrwieniem, co zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (z dławicą Prinzmetala).¹³

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej) utrzymujące się przez całą dobę. Ze względu na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się nagłego niedociśnienia.¹⁴

U pacjentów z dławicą piersiową dawkowanie amlodypiny raz na dobę wydłuża całkowity czas wysiłku, opóźnia wystąpienie bólu dławicowego oraz czas do 1 mm obniżenia odcinka ST. Amlodypina zmniejsza zarówno częstość napadów dławicy, jak i zużycie nitrogliceryny.¹⁵

Amlodypina nie wywiera niekorzystnego wpływu na parametry metaboliczne ani na profil lipidowy osocza, dzięki czemu może być stosowana u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.¹⁶

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd należy do grupy tiazydowych leków moczopędnych pochodnych benzotiazydu. Jego podstawowy mechanizm działania polega na hamowaniu wchłaniania zwrotnego sodu i chlorków w dystalnej części kanalików nerkowych, co prowadzi do zwiększonego wydalania tych jonów przez nerki. Proces ten powoduje wydalanie około 15% sodu po przesączeniu kłębuszkowym i ekwiwalentnych ilości chlorków.¹⁷

Zwiększone wydalanie jonów prowadzi do diurezy poprzez osmotyczne wiązanie wody. Zwiększona ilość sodu i wody w kanaliku zbiorczym oraz/lub podwyższona szybkość filtracji powodują również wzrost wydalania potasu i jonów wodorowych. Hydrochlorotiazyd hamuje również wchłanianie zwrotne NaCl, co pośrednio stymuluje wchłanianie zwrotne jonów wapnia.¹⁸

Działanie diuretyczne i natriuretyczne jest zauważalne po 1-2 godzinach od doustnego podania hydrochlorotiazydu, osiąga maksimum po 4-6 godzinach i może utrzymywać się przez 10-12 godzin.¹⁹

Podczas długotrwałego stosowania hydrochlorotiazydu obserwuje się zmniejszenie wydalania nerkowego wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii. Jednocześnie zwiększa się wydalanie potasu i magnezu, a zmniejsza wydalanie kwasu moczowego. Wysokie dawki hydrochlorotiazydu mogą zwiększać wydalanie wodorowęglanów poprzez hamowanie aktywności anhydrazy węglanowej, co prowadzi do alkalizacji moczu. Kwasica lub zasadowica nie mają jednakże istotnego wpływu na działanie saluretyczne hydrochlorotiazydu.²⁰

Na początku leczenia przesączanie kłębuszkowe ulega obniżeniu.²¹

Mechanizmy przeciwnadciśnieniowego działania hydrochlorotiazydu

Przeciwnadciśnieniowe działanie hydrochlorotiazydu może wynikać z kilku mechanizmów:²²

• Wpływ na bilans sodowy
• Zmniejszenie pozakomórkowej objętości wody i osocza
• Zmiana w nerkowym oporze naczyniowym
• Zmniejszona reakcja na noradrenalinę i angiotensynę II
• Potencjalne zmniejszenie oporności naczyń obwodowych, prawdopodobnie wskutek obniżenia stężenia sodu w ścianach naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszonej wrażliwości tych naczyń na noradrenalinę

Diureza wywołana przez diuretyki tiazydowe początkowo prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, pojemności minutowej serca i ciśnienia tętniczego. Może dojść do aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron. Jednakże przy kontynuacji leczenia działanie hipotensyjne utrzymuje się, prawdopodobnie dzięki zmniejszeniu oporu obwodowego. Pojemność minutowa serca powraca do wartości sprzed leczenia, objętość osocza pozostaje nieco obniżona, a aktywność reninowa osocza może być podwyższona.²³

Działania farmakodynamiczne hydrochlorotiazydu

Efekt diuretyczny hydrochlorotiazydu pojawia się po około 2 godzinach od podania, osiąga maksimum po około 4 godzinach i utrzymuje się przez 6-12 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe zaczyna się po 3-4 dniach i może trwać do tygodnia po zakończeniu leczenia.²⁴

Przy długotrwałym stosowaniu efekt przeciwnadciśnieniowy hydrochlorotiazydu u większości pacjentów wykazuje zależność od dawki w zakresie 12,5 mg do 50-75 mg na dobę. Wraz z działaniem hipotensyjnym obserwuje się nieznaczne zwiększenie frakcji filtracyjnej, oporu naczyń nerkowych i aktywności reninowej osocza.²⁵

Ważne jest, aby pamiętać, że po przekroczeniu pewnej dawki działanie terapeutyczne tiazydowych leków moczopędnych nie ulega wzmocnieniu, natomiast nasilają się działania niepożądane. Dlatego przy braku skuteczności leczenia nie jest wskazane zwiększanie dawki ponad zalecane dawkowanie, gdyż może to pogorszyć tolerancję leku.²⁶

U pacjentów z nefrogenną moczówką prostą hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie moczu i zwiększa jego osmolalność. Lek nie wykazuje natomiast skuteczności u osób z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 30 ml/min i/lub stężenie kreatyniny w surowicy przekracza 1,8 mg/100 ml.²⁷

Hydrochlorotiazyd a ryzyko nowotworów złośliwych skóry

Dane z badań epidemiologicznych wskazują na zależność między skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu a rozwojem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań analizowano 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), którym przyporządkowano odpowiednio 1 430 833 i 172 462 kontroli z populacji ogólnej.²⁸

Wyniki badania wykazały, że przyjmowanie wysokich dawek hydrochlorotiazydu (skumulowana dawka ≥50 000 mg) wiązało się z podwyższonym ryzykiem rozwoju nowotworów skóry:

• Dla raka podstawnokomórkowego (BCC) skorygowany iloraz szans (OR) wynosił 1,29 (95% CI: 1,23-1,35)
• Dla raka kolczystokomórkowego (SCC) skorygowany iloraz szans (OR) był znacznie wyższy i wynosił 3,98 (95% CI: 3,68-4,31)

²⁹

Dodatkowe badanie wykazało również możliwy związek między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a występowaniem raka wargi (SCC). W badaniu porównano 633 przypadki raka wargi z 63 067 osobami z grupy kontrolnej. Zaobserwowano wyraźną zależność między skumulowaną dawką a reakcją, gdzie:³⁰

• Dla osób, które kiedykolwiek stosowały lek, skorygowany iloraz szans (OR) wynosił 2,1 (95% CI: 1,7-2,6)
• Dla osób przyjmujących duże dawki (~25 000 mg) – OR = 3,9 (95% CI: 3,0-4,9)
• Dla największych skumulowanych dawek (~100 000 mg) – OR = 7,7 (95% CI: 5,7-10,5)

³¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawiania wyników badań produktu Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu nadciśnienia tętniczego, uznając, że stosowanie tej kombinacji nie przynosi znaczącej korzyści terapeutycznej w porównaniu do istniejących metod leczenia dzieci i młodzieży.³²