Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed 5 mg + 10 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dla produktu Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed obejmują dane dotyczące poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład preparatu. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat profilu bezpieczeństwa ramiprilu i amlodypiny w badaniach przedklinicznych, ze szczególnym uwzględnieniem ich wpływu na reprodukcję i płodność.¹

Dane przedkliniczne dotyczące ramiprilu

W zakresie badań przedklinicznych dla ramiprilu, substancji z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny, przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ na reprodukcję oraz potencjalne działanie teratogenne.²

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach oceniających toksyczny wpływ ramiprilu na reprodukcję, które przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na szczurach, królikach i małpach, nie wykazano właściwości teratogennych tego związku. Oznacza to, że ramipril nie powodował wad rozwojowych u płodów badanych gatunków zwierząt.³

Płodność

Badania przedkliniczne wykazały, że ramipril nie wpływa na zdolności reprodukcyjne zwierząt doświadczalnych. Nie zaobserwowano zaburzeń płodności u szczurów obu płci otrzymujących ramipril.⁴

Wpływ na nerki potomstwa

Istotną obserwacją w badaniach przedklinicznych było stwierdzenie wpływu ramiprilu na rozwój nerek potomstwa. Podawanie ramiprilu w wysokich dawkach (50 mg/kg masy ciała na dobę lub większych) samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji powodowało trwałe uszkodzenie nerek u potomstwa, które objawiało się poszerzeniem miedniczek nerkowych.⁵

Podobnie, stwierdzono nieodwracalne uszkodzenie nerek u bardzo młodych szczurów nawet po podaniu pojedynczych dawek ramiprilu. Te obserwacje wskazują na szczególną wrażliwość rozwijających się nerek na działanie inhibitorów konwertazy angiotensyny.⁶

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Amlodypina, należąca do grupy blokerów kanałów wapniowych, również została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym oceniającym jej wpływ na reprodukcję oraz płodność.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przeprowadzone na gryzoniach laboratoryjnych (szczury i myszy) wykazały, że amlodypina może wpływać na przebieg porodu oraz przeżywalność potomstwa. Podawanie amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych niż maksymalne dawki zalecane u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) powodowało opóźnienie i wydłużenie porodu oraz zmniejszoną przeżywalność młodych zwierząt.⁸

Płodność

W badaniach oceniających wpływ amlodypiny na płodność u szczurów, którym podawano lek (samcom przez 64 dni, samicom przez 14 dni przed kryciem) w dawkach do 10 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada dawce 8-krotnie przekraczającej maksymalną zalecaną dawkę u ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność.⁹

Warto jednak zaznaczyć, że w innym badaniu na szczurach, w którym samce otrzymywały amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi (po przeliczeniu na mg/kg masy ciała), zaobserwowano zmiany w parametrach hormonalnych i histologicznych związanych z płodnością. W szczególności stwierdzono:¹⁰

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie ilości dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie ilości komórek Sertoliego

Powyższe zmiany wskazują, że amlodypina w dawkach porównywalnych z dawkami stosowanymi u ludzi może wpływać na męski układ rozrodczy, szczególnie na parametry związane ze spermatogenezą i profilem hormonalnym.¹¹

Należy zauważyć, że wszystkie opisane powyżej dane odnoszące się do obliczania równoważności dawek między zwierzętami a ludźmi zostały określone dla pacjenta o masie ciała 50 kg.¹²

Dane przedkliniczne dotyczące hydrochlorotiazydu

W dostępnych materiałach źródłowych nie przedstawiono szczegółowych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania hydrochlorotiazydu, który jest trzecią substancją czynną produktu leczniczego Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed.