Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny

Właściwości farmakokinetyczne leku Questax XR (kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu) charakteryzują się specyficznymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które warunkują skuteczność terapeutyczną i bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego.^{1}

Wchłanianie

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. W przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu Questax XR, maksymalne stężenia kwetiapiny i jej aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu osiągane są po około 6 godzinach od podania (Tmax).^{2}

Maksymalne stężenie molowe norkwetiapiny (aktywnego metabolitu kwetiapiny) w stanie stacjonarnym wynosi 35% wartości obserwowanej dla kwetiapiny.^{3}

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny wykazuje liniowość i proporcjonalność do dawek do 800 mg podawanych raz na dobę.^{4}

Porównanie postaci o przedłużonym i natychmiastowym uwalnianiu

Powierzchnia pola pod krzywą (AUC) dla kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na dobę jest porównywalna z AUC dla takiej samej dawki dobowej kwetiapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podawanej dwa razy na dobę. Jednak maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym dla postaci o przedłużonym uwalnianiu.^{5}

Porównując kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu z kwetiapina o natychmiastowym uwalnianiu, wartość AUC norkwetiapiny jest mniejsza o 18%.^{6}

Wpływ pokarmu na biodostępność

Badania oceniające wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu wykazały, że pokarm bogaty w tłuszcze powoduje znaczące statystycznie zwiększenie parametrów farmakokinetycznych:^{7}

• Zwiększenie Cmax o 50%
• Zwiększenie AUC o 20%

Nie można wykluczyć, że wpływ posiłków wysokotłuszczowych na produkt leczniczy może być większy. W przeciwieństwie do tego, lekki posiłek nie wywierał znaczącego wpływu na Cmax lub AUC kwetiapiny.^{8}

Z uwagi na powyższe dane, zaleca się, aby produkt Questax XR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przyjmować raz na dobę bez pokarmu.^{9}

Dystrybucja

Kwetiapina wiąże się z białkami osocza w około 83%, co ma znaczenie dla jej dystrybucji w organizmie i potencjalnych interakcji z innymi lekami.^{10}

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny stwierdzono, że związki macierzyste w postaci niezmienionej wydalane z moczem i kałem stanowią mniej niż 5% podanej substancji.^{11}

Badania in vitro wykazały, że najważniejszym izoenzymem cytochromu P450 odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny jest CYP3A4. Również norkwetiapina jest tworzona i eliminowana głównie przez ten izoenzym.^{12}

Kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) wykazują właściwości słabych inhibitorów aktywności izoenzymów ludzkiego cytochromu P450 w warunkach in vitro. Dotyczy to następujących izoenzymów:^{13}

• CYP1A2
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6
• CYP3A4

Należy jednak zauważyć, że hamowanie CYP w warunkach in vitro obserwowano tylko w stężeniach 5 do 50 razy większych niż stężenia występujące przy stosowaniu dawek terapeutycznych od 300 do 800 mg/dobę u ludzi.^{14}

Na podstawie badań in vitro jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne podawanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało istotne klinicznie hamowanie metabolizmu tych leków za pośrednictwem cytochromu P450.^{15}

Z badań na zwierzętach wynika, że kwetiapina może powodować indukcję enzymów cytochromu P450, jednak w badaniach klinicznych u pacjentów z psychozami nie stwierdzono zwiększenia aktywności układu cytochromu P450 po podawaniu kwetiapiny.^{16}

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny wynosi około 7 godzin, natomiast dla norkwetiapiny jest dłuższy i wynosi około 12 godzin.^{17}

Drogi eliminacji kwetiapiny obejmują wydalanie z moczem (około 73% znakowanego radioaktywnie leku) oraz z kałem (około 21%). Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności było związane z niezmienioną postacią leku.^{18}

Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi mniej niż 5%.<sup data-drug="Questax XR" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi {19}

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ płci

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny u mężczyzn i kobiet nie wykazują istotnych różnic, co oznacza, że płeć nie ma wpływu na sposób dawkowania leku.^{20}

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku średni klirens kwetiapiny jest znacząco zmniejszony – o około 30-50% w porównaniu do dorosłych w wieku od 18 do 65 lat. Ta różnica w klirensie może mieć istotne znaczenie kliniczne, wpływając na stężenie leku w osoczu i potencjalne działania niepożądane.^{21}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu jest zmniejszony o około 25%. Istotne jest jednak to, że poszczególne wartości klirensu mieściły się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek, co sugeruje, że u większości pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może nie być konieczna modyfikacja dawkowania.^{22}

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens kwetiapiny w osoczu jest zmniejszony o około 25%. Ponieważ kwetiapina jest głównie metabolizowana w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności wątroby należy spodziewać się zwiększonego stężenia leku w osoczu, co może wymagać dostosowania dawki.^{23}

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne zebrano od 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 młodych osób, które otrzymywały stałą dawkę 400 mg kwetiapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, stosowanej dwa razy na dobę.^{24}

W stanie stacjonarnym, unormowane zależnie od dawki stężenie kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (10-17 lat) było zbliżone do obserwowanego u pacjentów dorosłych, chociaż wartości Cmax u dzieci mieściły się w górnej części zakresu obserwowanego u dorosłych.^{25}

Porównując parametry farmakokinetyczne norkwetiapiny pomiędzy grupami wiekowymi, zaobserwowano:

• U dzieci (10-12 lat): wartości AUC i Cmax były większe o odpowiednio 62% i 49% w porównaniu z pacjentami dorosłymi
• U młodzieży (13-17 lat): wartości AUC i Cmax były większe o odpowiednio 28% i 14% w porównaniu z pacjentami dorosłymi^{26}

Należy podkreślić, że brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży.^{27}