Właściwości farmakokinetyczne leku Qsiva

Qsiva jest produktem leczniczym zawierającym dwie substancje czynne: fenterminę (w postaci chlorowodorku) oraz topiramat, w kapsułkach o zmodyfikowanym uwalnianiu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego złożonego preparatu, istotną dla profesjonalistów medycznych podejmujących decyzje terapeutyczne.¹

Wchłanianie

Obie substancje czynne wchodzące w skład leku Qsiva charakteryzują się wysoką dostępnością biologiczną. Dla fenterminy wynosi ona 75% do 85%, natomiast dla topiramatu 81% do 95%. Po doustnym podaniu leku maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) osiągane są z różną kinetyką dla obu składników aktywnych. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) dla fenterminy wynosi 6 godzin (zakres 2-10 godzin), a dla topiramatu 10 godzin (zakres 7-16 godzin). Warto podkreślić, że spożywanie pokarmu nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na biodostępność żadnej z substancji czynnych.²

Dystrybucja

Zarówno fentermina, jak i topiramat charakteryzują się niskim odsetkiem wiązania z białkami osocza. Dla fenterminy wynosi on 17,5%, natomiast dla topiramatu 13-17%. W przypadku topiramatu zaobserwowano dodatkowe zjawisko wiązania z erytrocytami w słabych miejscach wiązania, które ulegają wysyceniu przy stężeniach topiramatu w osoczu przekraczających 4 μg/ml in vitro. Średnia objętość dystrybucji (V/F) po podaniu pojedynczej dawki doustnej leku Qsiva (7,5 mg + 46 mg) wynosi 369 litrów dla fenterminy oraz 76,4 litra dla topiramatu.³

Metabolizm

Charakterystyczną cechą obu substancji czynnych wchodzących w skład leku Qsiva jest ich ograniczony metabolizm. Zarówno topiramat, jak i fentermina nie ulegają znaczącemu metabolizmowi i są wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem.

W przypadku topiramatu zidentyfikowano sześć metabolitów powstających w wyniku procesów hydroksylacji, hydrolizy lub sprzęgania z kwasem glukuronowym. Należy jednak podkreślić, że żaden z tych metabolitów nie stanowi więcej niż 5% podanej dawki leku, co potwierdza dominującą rolę wydalania substancji w postaci niezmienionej.

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm fenterminy jest CYP3A4. Topiramat wykazuje pewną aktywność modulującą wobec izoenzymów cytochromu P450 – jest słabym induktorem CYP3A4 oraz słabym inhibitorem CYP2C19 in vitro.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynosi 21 godzin dla fenterminy oraz 49 godzin dla topiramatu. Pozorny całkowity klirens (CL/F) po podaniu doustnym kształtuje się na poziomie 7,84 l/godz. dla fenterminy oraz 1,35 l/godz. dla topiramatu.

Obie substancje czynne są wydalane głównie drogą nerkową w postaci niezmienionej. Około 75-85% podanej dawki fenterminy i około 70% dawki topiramatu jest wydalane w moczu w formie niezmienionej. W przypadku fenterminy frakcje metabolitów w moczu stanowią: 3-4% podanej dawki w postaci produktów p-hydroksylowanych oraz <5% w postaci produktów N-oksydacji.⁵

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka obu substancji czynnych zawartych w leku Qsiva wykazuje charakter liniowy, zarówno przy podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) dla fenterminy i topiramatu zwiększają się liniowo wraz ze wzrostem dawki leku.

Podczas podawania wielokrotnego obserwuje się kumulację obu substancji czynnych. Cmax i AUC fenterminy zwiększają się około 2,5- do 2,9-krotnie, natomiast dla topiramatu wzrost jest większy i wynosi 3,7- do 5,2-krotnie.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych leku Qsiva. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, u pacjentów z ciężkimi, umiarkowanymi i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek przewiduje się zwiększenie ekspozycji na fenterminę w osoczu (AUCss) odpowiednio o 150%, 59% i 24%. Podobnie, ekspozycja na topiramat (AUCss) zwiększa się odpowiednio o 134%, 59% i 25%. Te przewidywania oparto na analizie farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej dla wszystkich poziomów dawkowania.⁷

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki produktu leczniczego Qsiva u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, co należy uwzględnić podczas kwalifikacji pacjentów do terapii.

Przeprowadzono symulacje metodą Monte Carlo z wykorzystaniem końcowych populacyjnych modeli farmakokinetyki fenterminy i topiramatu, aby przewidzieć poziomy ekspozycji u osób otyłych przy różnych stopniach zaburzeń czynności nerek.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce fenterminy, podczas gdy parametry farmakokinetyczne topiramatu pozostają względnie niezmienione. U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (stopień 5-6 w skali Child-Pugh) ekspozycja na fenterminę była o 37% większa w porównaniu ze zdrowymi, dobranymi osobami z grupy kontrolnej. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień 7-9 w skali Child-Pugh) wzrost ekspozycji był jeszcze większy i wynosił 60%.⁹

W przeciwieństwie do fenterminy, farmakokinetyka topiramatu nie uległa zmianie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki produktu leczniczego Qsiva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień ≥10 w skali Child-Pugh).¹⁰

Osoby w podeszłym wieku

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek pacjentów (w zakresie 18-70 lat) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu leczniczego Qsiva.¹¹

Inne szczególne grupy pacjentów

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że wskaźnik masy ciała (BMI) zasadniczo nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu leczniczego Qsiva. Jest to ważna informacja w kontekście stosowania leku u osób otyłych, będących główną grupą docelową dla tego preparatu.¹²