Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Qsiva

Dane przedkliniczne dotyczące składników leku Qsiva, czyli fenterminy i topiramatu, pochodzące z badań prowadzonych dla każdej substancji oddzielnie oraz w skojarzeniu, dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa tego produktu leczniczego. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz wpływu na rozwój zarodka, płodu i potomstwa.¹

Genotoksyczność i karcynogenność

Badania genotoksyczności i potencjału karcynogennego przeprowadzone dla fenterminy i topiramatu podawanych w monoterapii nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie stwierdzono niepokojących sygnałów odnośnie potencjalnego działania mutagennego czy rakotwórczego obu substancji aktywnych.²

Działanie teratogenne topiramatu

Istotnym odkryciem przedklinicznym jest potwierdzone działanie teratogenne topiramatu, które zaobserwowano zarówno u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury i króliki), jak i u ludzi. Ten fakt ma znaczące implikacje kliniczne, szczególnie w kontekście stosowania leku Qsiva u kobiet w wieku rozrodczym.³

Badania wpływu na rozwój zarodka i płodu

Przeprowadzono szczegółowe badania wpływu na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików, w których oceniano działanie topiramatu i fenterminy, zarówno podawanych osobno, jak i w skojarzeniu w krytycznym okresie organogenezy.⁴

Monoterapia u szczurów i królików

Wyniki badań wykazały, że topiramat lub fentermina podawane w monoterapii nie wywoływały toksyczności matczynej ani szkodliwego wpływu na zarodki i płody szczurów lub królików. Nie zaobserwowano znaczących nieprawidłowości w rozwoju potomstwa przy stosowaniu pojedynczych substancji czynnych.⁵

Terapia skojarzona u szczurów i królików

Przy jednoczesnym podawaniu topiramatu i fenterminy zaobserwowano obniżenie masy ciała płodów, jednak nie stwierdzono działania teratogennego w dawkach, które nie wykazywały toksyczności matczynej. W przypadku szczurów nie zaobserwowano toksyczności ani u matek, ani u zarodków i płodów.⁶

Margines ekspozycji u szczurów i królików

Analizując margines bezpieczeństwa (stosunek ekspozycji przy poziomie bez obserwowanego działania niepożądanego – NOAEL – do ekspozycji przy dawce klinicznej) ustalono, że:

• U szczurów margines ekspozycji wynosił <1 dla fenterminy oraz 2× dla topiramatu⁷
• U królików margines ekspozycji od maksymalnej badanej dawki do dawki klinicznej wynosił <1 dla fenterminy i 2× dla topiramatu⁸

Badania przed- i pourodzeniowe

Przeprowadzono również badania przed- i pourodzeniowe u szczurów, którym podawano topiramat lub fenterminę w monoterapii lub w skojarzeniu, rozpoczynając w 6. dniu ciąży i kontynuując do 20. dnia laktacji.⁹

Wpływ monoterapii fenterminą

Podawanie samej fenterminy wiązało się z następującymi efektami:¹⁰

• Mniejsza masa ciała samic podczas ciąży i laktacji
• Mniejszy przyrost masy ciała podczas ciąży
• Zmniejszone spożycie pokarmu podczas ciąży
• Słaba przeżywalność potomstwa
• Odrzucanie przez matkę na wczesnym etapie laktacji
• Mniejsza masa ciała potomstwa do czasu odsadzenia od matki oraz do 28 dnia po urodzeniu

Wpływ monoterapii topiramatem

Podawanie samego topiramatu skutkowało mniejszą masą ciała potomstwa podczas laktacji oraz do 28 dnia po urodzeniu.¹¹

Wpływ terapii skojarzonej

Jednoczesne podawanie fenterminy i topiramatu wiązało się z następującymi efektami:¹²

• Mniejsza masa ciała samic podczas ciąży i laktacji
• Mniejszy przyrost masy ciała podczas ciąży
• Zmniejszone spożycie pokarmu podczas ciąży i laktacji
• Słaba przeżywalność potomstwa
• Odrzucanie przez matkę na wczesnym etapie laktacji
• Mniejsza masa ciała potomstwa w momencie urodzenia i podczas laktacji
• Opóźnienie wystąpienia niektórych parametrów rozwoju fizycznego (odczepienie małżowiny usznej i otwarcie oczu)
• Opóźnienie dojrzewania płciowego

Margines ekspozycji w badaniach przed- i pourodzeniowych

Margines ekspozycji od poziomu NOAEL do dawki klinicznej oszacowano na <1 dla fenterminy i 2× dla topiramatu. Oznacza to, że dawka kliniczna fenterminy przekracza dawkę, przy której nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach na zwierzętach, podczas gdy dla topiramatu dawka kliniczna jest dwukrotnie niższa od tej, przy której nie obserwowano działań niepożądanych.¹³

Implikacje danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dla leku Qsiva wskazują na brak szczególnego zagrożenia genotoksycznego i karcynogennego. Jednak istotnym znaleziskiem jest potwierdzone działanie teratogenne topiramatu zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. Badania rozwojowe wykazały wpływ terapii skojarzonej fenterminą i topiramatem na masę ciała płodów oraz różne aspekty rozwoju potomstwa po urodzeniu, w tym opóźnienia w rozwoju fizycznym i dojrzewaniu płciowym. Szczególnie istotny jest niski (<1) margines ekspozycji dla fenterminy, co sugeruje, że dawki kliniczne mogą powodować efekty podobne do obserwowanych w badaniach przedklinicznych.