Właściwości farmakokinetyczne leku Pyretolek

Metamizol sodowy jednowodny, substancja czynna produktu leczniczego Pyretolek, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, obejmującym procesy wchłaniania, metabolizmu, dystrybucji i wydalania, które zostaną szczegółowo omówione w poniższym opisie.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym metamizol ulega szybkiej hydrolizie do aktywnego metabolitu 4-N-metyloaminoantipyriny (MAA), którego biodostępność wynosi około 90%. Co istotne, biodostępność tej substancji jest nieznacznie większa po podaniu doustnym w porównaniu do podania pozajelitowego.² Z klinicznego punktu widzenia ważne jest, że jednoczesne spożywanie posiłków nie wpływa na proces wchłaniania metamizolu, co daje elastyczność w stosowaniu leku.³

Badania biodostępności tabletek powlekanych przeprowadzone w 1987 roku na grupie 12 ochotników, w porównaniu z produktem referencyjnym podawanym dożylnie, wykazały następujące parametry farmakokinetyczne dla metabolitu 4-MAA:⁴

Bezwzględna biodostępność tabletek powlekanych, mierzona pod względem powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia 4-MAA w osoczu, wynosi 93%.⁵

Metabolizm

Metabolizm metamizolu odbywa się głównie w wątrobie i charakteryzuje się kilkoma etapami. Główny metabolit, 4-N-metyloaminoantipyryna (MAA), podlega dalszym przemianom metabolicznym poprzez procesy utleniania i demetylacji, a następnie acetylowania.⁶

Działanie kliniczne wykazuje przede wszystkim MAA oraz w pewnym stopniu jego metabolit 4-aminoantypiryna (AA). Wartość pola pod krzywą (AUC) dla AA stanowi około 25% wartości AUC dla MAA.⁷ Pozostałe metabolity, 4-N-acetyloaminoantypiryna (AAA) i 4-N-formyloaminoantypiryna (FAA), są prawdopodobnie pozbawione aktywności farmakologicznej.⁸

Istotną cechą farmakokinetyki wszystkich metabolitów metamizolu jest jej nieliniowy charakter. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie zostało jednak dokładnie wyjaśnione. Podczas krótkotrwałej terapii gromadzenie się metabolitów ma niewielkie znaczenie kliniczne.⁹

Dystrybucja

Metabolity metamizolu wiążą się z białkami osocza w różnym stopniu. Stopień wiązania poszczególnych metabolitów z białkami osocza przedstawia się następująco:¹⁰

• MAA – wiąże się w 58% z białkami osocza
• AA – wiąże się w 48% z białkami osocza
• FAA – wiąże się w 18% z białkami osocza
• AAA – wiąże się w 14% z białkami osocza

Metamizol przenika przez barierę łożyskową, co jest istotne z punktu widzenia stosowania leku u kobiet w ciąży. Dodatkowo, przy dawkach terapeutycznych, metabolity metamizolu przenikają do mleka ludzkiego, co ma znaczenie podczas laktacji.¹¹

Eliminacja

Po podaniu dożylnym metamizolu okres półtrwania w osoczu wynosi około 14 minut.¹² Eliminacja leku następuje głównie przez nerki. Po podaniu dożylnym około 96% znakowanej dawki wykryto w moczu, natomiast około 6% w kale.¹³

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki można zidentyfikować 85% metabolitów wydalonych z moczem, o następującym rozkładzie procentowym:¹⁴

• MAA – 3±1%
• AA – 6±3%
• AAA – 26±8%
• FAA – 23±4%

Klirens nerkowy po pojedynczej doustnej dawce 1 g metamizolu wynosi:¹⁵

• dla MAA – 5±2 ml/min
• dla AA – 38±13 ml/min
• dla AAA – 61±8 ml/min
• dla FAA – 49±5 ml/min

Okres półtrwania w fazie eliminacji z surowicy dla poszczególnych metabolitów kształtuje się następująco:¹⁶

• MAA – 2,7±0,5 godziny
• AA – 3,7±1,3 godziny
• AAA – 9,5±1,5 godziny
• FAA – 11,2±1,5 godziny

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku i z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów w podeszłym wieku wartość AUC wzrasta 2-3-krotnie, co sugeruje istotne zmiany w farmakokinetyce metamizolu w tej grupie wiekowej.¹⁷

U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji MAA i FAA po podaniu pojedynczej dawki doustnej wydłuża się około trzykrotnie. Natomiast w przypadku AA i AAA okres półtrwania nie ulega proporcjonalnemu wydłużeniu. W związku z tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy unikać stosowania dużych dawek leku.¹⁸

Dzieci i młodzież

Eliminacja metabolitów u dzieci i młodzieży przebiega szybciej niż u osób dorosłych, co może mieć znaczenie kliniczne przy ustalaniu dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dostępne dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wskazują na zmniejszoną szybkość eliminacji niektórych metabolitów, szczególnie AAA i FAA. U tych pacjentów również należy unikać stosowania dużych dawek leku, podobnie jak w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁰