Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Primovist

Dostępne badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Primovist (disodu gadoksetynian, 0,25 mmol/ml) obejmują szereg aspektów toksykologicznych, farmakologicznych oraz wpływu na reprodukcję. Konwencjonalne badania farmakologiczne, oceniające toksyczność ostrą i po podaniu wielokrotnym oraz potencjał genotoksyczny, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Bezpieczeństwo kardiologiczne

W ramach oceny bezpieczeństwa kardiologicznego przeprowadzono badania na przytomnych psach, gdzie zaobserwowano niewielkie i przejściowe wydłużenie odstępu QT przy maksymalnych testowanych dawkach wynoszących 0,5 mmol/kg. Warto zaznaczyć, że dawki te były 20-krotnie wyższe od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. Mechanizm tego działania został wyjaśniony poprzez dodatkowe badania, które wykazały, że Gd-EOB-DTPA w wysokich stężeniach powoduje blokadę kanału potasowego HERG, co w konsekwencji prowadzi do wydłużenia czasu trwania potencjału czynnościowego w izolowanych mięśniach brodawkowych świnek morskich. Te wyniki sugerują, że w przypadku przedawkowania produktu Primovist może dojść do wydłużenia odstępu QT.²

Przeprowadzono również badania oceniające bezpieczeństwo farmakologiczne w odniesieniu do innych układów organizmu, jednakże nie wykazały one żadnych istotnych nieprawidłowości.³

Toksyczny wpływ na reprodukcję i laktację

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na reprodukcję u królików, po podaniu wielokrotnym Gd-EOB-DTPA w dawce 2,0 mmol/kg (25,9 raza większej w przeliczeniu na powierzchnię ciała lub około 80 razy większej w przeliczeniu na masę ciała od dawki zalecanej u ludzi), zaobserwowano:

• Zwiększoną liczbę poronień po zagnieżdżeniu zarodka w macicy
• Zwiększoną ogólną częstość poronień

⁴

Badania laktacji przeprowadzone na karmiących szczurach wykazały, że mniej niż 0,5% dawki podanej dożylnie (0,1 mmol/kg) radioaktywnie znakowanego gadoksetynianu przenikało do mleka. Natomiast wchłanianie tego związku po podaniu doustnym było bardzo niskie i wynosiło zaledwie 0,4%.⁵

Dane dotyczące młodych zwierząt

Przeprowadzono również specjalne badania toksyczności na noworodkach i młodych szczurach, zarówno po podaniu pojedynczych jak i wielokrotnych dawek. Wyniki tych badań pod względem jakościowym nie różniły się od tych obserwowanych u dorosłych szczurów. Zaobserwowano jednak istotną różnicę ilościową – młode osobniki wykazywały większą wrażliwość na podawany preparat.⁶

Tolerancja miejscowa

W ocenie tolerancji miejscowej zaobserwowano reakcje nietolerancji wyłącznie po podaniu Gd-EOB-DTPA drogą domięśniową. Nie odnotowano takich reakcji przy podaniu dożylnym, które jest zalecaną drogą podania produktu Primovist.⁷

Działanie rakotwórcze

Należy zaznaczyć, że nie prowadzono specyficznych badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego disodu gadoksetynianu.⁸

Podsumowując, przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Primovist wskazują na jego dobrą tolerancję w zalecanych dawkach terapeutycznych, z wyraźnie określonym marginesem bezpieczeństwa. Potencjalne efekty niepożądane obserwowano głównie przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane klinicznie.