Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Primovist

Primovist (disodu gadoksetynian) jest paramagnetycznym środkiem kontrastowym o złożonej budowie molekularnej, zawierającym gadolin (III) oraz ligand kwasu etoksybenzylodietylenotriaminopentaoctowego (EOB-DTPA). Lek wykazuje dwufazowy mechanizm działania związany z jego specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, co determinuje jego zastosowanie w obrazowaniu wątroby metodą rezonansu magnetycznego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego produktu leczniczego.¹

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu produktu Primovist obserwuje się wykładniczy spadek stężenia Gd-EOB-DTPA w osoczu. Związek ulega dystrybucji głównie w przestrzeni pozanaczyniowej, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 0,21 l/kg. Istotną cechą farmakokinetyczną leku jest jego niewielkie wiązanie z białkami osocza (poniżej 10%), co wpływa na jego biodostępność tkankową. Disodu gadoksetynian w niewielkim stopniu przenika przez barierę łożyskową.²

Badania naukowe wykazały, że po dożylnym podaniu gadolinowych środków kontrastowych o budowie liniowej, do których należy Primovist, gadolin może odkładać się w organizmie, w tym w mózgu oraz innych tkankach i narządach. Zjawisko to, zależne od zastosowanej dawki, może prowadzić do wzmocnienia intensywności sygnału w obrazie T1-zależnym, szczególnie w jądrze zębatym, gałce bladej i wzgórzu. Dane niekliniczne potwierdzają, że gadolin może być uwalniany z gadolinowych środków kontrastowych o budowie liniowej.³

Metabolizm

Primovist charakteryzuje się brakiem przemian metabolicznych w organizmie, co ma istotne znaczenie w przewidywaniu jego właściwości farmakokinetycznych i potencjalnych interakcji. Disodu gadoksetynian nie podlega procesom metabolicznym.⁴

Eliminacja

Unikalną cechą produktu Primovist jest podwójna droga eliminacji – zarówno przez nerki, jak i wątrobę, w równych proporcjach. Okres półtrwania eliminacji Gd-EOB-DTPA wynosi około 1 godziny. Farmakokinetyka leku wykazuje liniową zależność od dawki dla stężeń do 0,4 ml/kg (100 μmol/kg). Całkowity klirens Gd-EOB-DTPA z surowicy wynosi około 250 ml/min, przy czym klirens nerkowy stanowi około 120 ml/min.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych obserwuje się zmiany farmakokinetyczne disodu gadoksetynianu związane z fizjologicznym pogorszeniem czynności nerek. Klirens osoczowy leku zmniejsza się z 210 ml/min u młodszych pacjentów do 163 ml/min u osób w podeszłym wieku. Konsekwencją tej zmiany jest wydłużenie końcowego okresu półtrwania i zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej:⁶

• Końcowy okres półtrwania: 2,3 h u osób starszych vs 1,6 h u osób młodszych
• Ekspozycja ogólnoustrojowa: 197 μmol*h/l u osób starszych vs 153 μmol*h/l u osób młodszych

Pomimo tych różnic, wydalanie przez nerki u wszystkich pacjentów kończy się po 24 godzinach i nie stwierdzono w tym zakresie istotnych różnic między pacjentami w wieku podeszłym a pacjentami młodszymi.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Stopień nasilenia zaburzeń czynności wątroby istotnie wpływa na farmakokinetykę disodu gadoksetynianu:⁸

• Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby:
  • Nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia w osoczu
  • Wydłużenie okresu półtrwania
  • Zwiększenie wydalania z moczem
  • Zmniejszenie wydalania z żółcią

Należy podkreślić, że u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej klinicznie różnicy pod względem wzmocnienia intensywności sygnału tkanki wątroby.⁹

• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (szczególnie przy stężeniu bilirubiny >3 mg/dl):
  • Znaczące zwiększenie AUC do 259 μmol*h/l (w porównaniu z 160 μmol*h/l w grupie kontrolnej)
  • Wydłużenie okresu półtrwania wydalania do 2,6 h (w porównaniu z 1,8 h w grupie kontrolnej)
  • Istotne zmniejszenie wydalania z żółcią do 5,7% podanej dawki
  • Słabsze wzmocnienie intensywności sygnału tkanki wątroby

Zmiany te mają istotne znaczenie kliniczne, zwłaszcza w kontekście czasu obrazowania w fazie hepatocytarnej. ^{3 mg/dl) stężeniami bilirubiny w osoczu, AUC wzrosło do 259 µmol*h/l w porównaniu z 160 µmol*h/l w grupie kontrolnej. Okres półtrwania wydalania, w grupie kontrolnej, zwiększył się do 2,6 h w porównaniu z 1,8 h. Wydalanie z żółcią ulegało znacznemu spadkowi do 5,7% podanej dawki, a wzmocnienie intensywności sygnału tkanki wątroby było wśród tych pacjentów słabsze.”>10}

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek obserwuje się dramatyczne zmiany parametrów farmakokinetycznych:¹¹

• Sześciokrotne zwiększenie AUC do około 903 μmol*h/l
• Wydłużenie końcowego okresu półtrwania do 20 h

W przypadku pacjentów dializowanych, procedura hemodializy zwiększa klirens disodu gadoksetynianu. Podczas standardowej sesji dializacyjnej trwającej około 3 godzin, rozpoczętej 1 godzinę po podaniu wstrzyknięcia, usuwane jest około 30% dawki disodu gadoksetynianu.¹²

Istotną obserwacją jest fakt, że u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek znacząca część podanej dawki gadoksetynianu jest nadal wydalana z żółcią. Badania kliniczne wykazały średnio 50% wydalanie z kałem w ciągu 4 dni (zakres 24,6 do 74,0%, n=6 pacjentów).¹³

Charakterystyka obrazowania farmakokinetycznego

Właściwości farmakokinetyczne disodu gadoksetynianu determinują sposób obrazowania w rezonansie magnetycznym. Efekt wzmocnienia pokontrastowego można podzielić na dwie kluczowe fazy, związane z dystrybucją i eliminacją leku:¹⁴

Faza dynamiczna

Po dożylnym wstrzyknięciu produktu leczniczego Primovist w bolusie, w procesie dynamicznego obrazowania wykorzystuje się:¹⁵

• Fazę tętniczą
• Fazę wrotną
• Fazę równowagi

Różnice w charakterystyce czasowego wzmocnienia poszczególnych zmian w wątrobie stanowią podstawę radiologicznego różnicowania charakteru zmian.¹⁶

Faza późna (hepatocytarna)

Efekt wzmocnienia pokontrastowego widoczny w miąższu wątroby w fazie hepatocytarnej ma kluczowe znaczenie diagnostyczne. Pomaga w:¹⁷

• Rozróżnieniu liczby zmian
• Określeniu rozmieszczenia zmian w zakresie poszczególnych segmentów wątroby
• Obrazowaniu i odgraniczaniu zmian w wątrobie
• Poprawie wykrywalności zmian

Fazę późną (hepatocytarną) można oceniać po 20 minutach od wstrzyknięcia środka kontrastowego, przy czym przedział czasowy, w którym może być dokonywane obrazowanie, wynosi co najmniej 120 minut. Wyniki badań klinicznych w zakresie skuteczności diagnostycznej i technicznej wykazują minimalną poprawę skuteczności w warunkach dokonywania badania po 20 minutach od podania środka kontrastowego względem wyników uzyskanych w warunkach wykonywania badania po 10 minutach od podania środka kontrastującego.¹⁸

Ważne jest, aby uwzględnić specjalne grupy pacjentów, u których przedział czasowy obrazowania może być skrócony do 60 minut: ^{3 mg/dl) przedział czasowy, w którym można dokonać obrazowania, jest skrócony do 60 minut.”>19}

• Pacjenci wymagający hemodializy
• Pacjenci ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (>3 mg/dl)

Wątrobowe wydalanie produktu leczniczego Primovist powoduje także wykontrastowanie dróg żółciowych, co może dostarczać dodatkowych informacji diagnostycznych.²⁰

Właściwości fizykochemiczne produktu

Właściwości fizykochemiczne środka kontrastowego Primovist w postaci roztworu gotowego do podania mają istotny wpływ na jego farmakokinetykę i tolerancję.²¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące farmakokinetyki produktu Primovist u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono badanie obserwacyjne u 52 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 2 miesięcy do 18 lat), którzy zostali poddani badaniu wątroby metodą rezonansu magnetycznego z podaniem produktu leczniczego Primovist w celu oceny podejrzewanych lub znanych zmian ogniskowych w wątrobie.²²

W badaniu wykazano, że dodatkowe informacje diagnostyczne uzyskano porównując nałożone obrazy wątroby wzmocnione podaniem środka kontrastującego oraz niewzmocnione podaniem środka kontrastującego w rezonansie magnetycznym, w porównaniu do obrazów rezonansu magnetycznego bez wzmocnienia środkiem kontrastującym. W ocenie badaczy, żadne zgłoszone poważne działania niepożądane nie były związane z zastosowaniem produktu leczniczego Primovist. Ze względu na retrospektywny charakter badania i małą liczebność grupy badanej, nie można przedstawić ostatecznego wniosku odnośnie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu w populacji pediatrycznej.²³

Wpływ farmakokinetyki na skuteczność diagnostyczną

Specyficzna farmakokinetyka disodu gadoksetynianu determinuje skuteczność diagnostyczną preparatu Primovist. Zmiany w wątrobie wykazujące brak lub bardzo małą czynność hepatocytów (torbiele, przerzuty nowotworowe, większość przypadków raka wątrobowokomórkowego) nie będą gromadziły produktu leczniczego Primovist.²⁴

Z kolei zmiany nowotworowe zbudowane z wysoko zróżnicowanych komórek wątroby mogą wykazywać obecność czynnych hepatocytów i charakteryzować się pewnym stopniem wzmocnienia w fazie obrazowania hepatocytów. Dlatego do ustalenia prawidłowego rozpoznania potrzebne są dodatkowe informacje kliniczne.²⁵