Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Primovist

Primovist (disodu gadoksetynian) jest paramagnetycznym środkiem kontrastowym z grupy farmakoterapeutycznej o kodzie ATC: V08CA10, przeznaczonym do badań metodą rezonansu magnetycznego (MR). Produkt ten wykazuje szereg unikalnych właściwości farmakodynamicznych, które decydują o jego skuteczności diagnostycznej w obrazowaniu wątroby.¹

Mechanizm działania

Substancją czynną produktu Primovist jest gadoksetynian (Gd-EOB-DTPA) – kompleks jonowy składający się z gadolinu (III) oraz ligandu – kwasu etoksybenzylodietylenotriaminopentaoctowego (EOB-DTPA). Kluczowym aspektem działania tego środka kontrastowego jest zdolność do skracania czasu relaksacji typu spin-siatka wzbudzonych jąder atomowych, co prowadzi do wzmocnienia intensywności sygnału i poprawy kontrastowości określonych tkanek w obrazowaniu T1-zależnym metodą rezonansu magnetycznego.²

Efekty farmakodynamiczne

Disodu gadoksetynian charakteryzuje się znaczącym potencjałem do skracania czasów relaksacji, który jest widoczny nawet przy niskich stężeniach. W warunkach fizjologicznych (pH 7), przy indukcji pola magnetycznego 0,47 T i temperaturze 40°C, relaksacyjność (r1) – określona poprzez wpływ na czas relaksacji spin-siatka (T1) protonów w osoczu – wynosi około 8,18 l/mmol/s. Natomiast relaksacyjność (r2) – określona poprzez wpływ na czas relaksacji typu spin-spin (T2) protonów – osiąga wartość około 8,56 l/mmol/s. Przy wyższej indukcji pola magnetycznego 1,5 T i temperaturze 37°C, relaksacyjności w osoczu wynoszą odpowiednio r1 = 6,9 l/mmol/s oraz r2 = 8,7 l/mmol/s. Warto zauważyć, że relaksacyjność wykazuje nieznaczną odwrotną zależność względem indukcji pola magnetycznego.³

Stabilność kompleksu i dwufazowy mechanizm działania

EOB-DTPA tworzy wyjątkowo stabilny kompleks z paramagnetycznym jonem gadolinu, charakteryzujący się bardzo wysoką stabilnością termodynamiczną (log KGdl = 23,46). Gd-EOB-DTPA jest dobrze rozpuszczalną w wodzie, hydrofilną cząsteczką o współczynniku podziału między n-butanolem oraz buforem o pH 7,6 wynoszącym około 0,011. Disodu gadoksetynian wykazuje dwufazowy mechanizm działania związany z obecnością lipofilnej grupy etoksybenzylowej:

• Faza pierwsza – po wstrzyknięciu bolusa następuje dystrybucja w przestrzeni zewnątrzkomórkowej
• Faza druga – selektywny wychwyt przez hepatocyty, który umożliwia specyficzne obrazowanie tkanki wątrobowej

Relaksacyjność r1 w tkance wątroby osiąga wartość 16,6 l/mmol/s (przy indukcji 0,47 T), co prowadzi do znacznego wzmocnienia intensywności sygnału tkanki wątroby. Po metabolizacji wątrobowej disodu gadoksetynian jest wydzielany do żółci.⁴

Selektywność wychwytywania

Istotną cechą diagnostyczną produktu Primovist jest jego selektywne gromadzenie w komórkach wątrobowych. Zmiany w wątrobie charakteryzujące się brakiem lub bardzo małą aktywnością hepatocytów, takie jak torbiele, przerzuty nowotworowe czy większość przypadków raka wątrobowokomórkowego, nie wykazują zdolności do gromadzenia tego środka kontrastowego. Natomiast zmiany nowotworowe zbudowane z wysoko zróżnicowanych komórek wątroby, zawierające czynne hepatocyty, mogą wykazywać pewien stopień wzmocnienia w fazie obrazowania hepatocytów. Z tego względu prawidłowa diagnoza wymaga uwzględnienia dodatkowych informacji klinicznych.⁵

W stężeniach stosowanych klinicznie, disodu gadoksetynian nie wykazuje istotnego działania hamującego na enzymy.⁶

Właściwości obrazowania

Proces obrazowania przy użyciu produktu Primovist można podzielić na dwie kluczowe fazy:

Faza dynamiczna

Po dożylnym wstrzyknięciu produktu Primovist w bolusie, w procesie dynamicznego obrazowania wyróżnia się trzy podfazy:

• Faza tętnicza – wczesne wzmocnienie struktur naczyniowych
• Faza wrotna – charakterystyczne wzmocnienie układu wrotnego
• Faza równowagi – równomierne rozprowadzenie środka w tkankach

Różnice w charakterystyce czasowego wzmocnienia poszczególnych zmian w wątrobie stanowią podstawę radiologicznego różnicowania ich charakteru.⁷

Faza hepatocytarna

W fazie hepatocytarnej, efekt wzmocnienia pokontrastowego widoczny w miąższu wątroby umożliwia dokładną ocenę zmian ogniskowych w wątrobie, ułatwiając:

• Określenie liczby zmian
• Precyzyjne umiejscowienie zmian w poszczególnych segmentach wątroby
• Dokładne obrazowanie i odgraniczanie zmian
• Poprawę wykrywalności zmian ogniskowych

Różnice w charakterystyce wzmocnienia i eliminacji środka kontrastowego przez różne rodzaje zmian w wątrobie uzupełniają informacje uzyskane w fazie dynamicznej.⁸

Optymalny czas obrazowania

Faza późna (hepatocytarna) może być oceniana po 20 minutach od wstrzyknięcia środka kontrastowego, przy czym przedział czasowy, w którym możliwe jest wykonanie obrazowania, wynosi co najmniej 120 minut. Badania kliniczne dotyczące skuteczności diagnostycznej i technicznej wykazują minimalną poprawę skuteczności przy obrazowaniu po 20 minutach od podania środka kontrastowego w porównaniu do wyników uzyskanych po 10 minutach od jego podania.⁹

Należy zaznaczyć, że w przypadku:

• pacjentów wymagających hemodializy
• pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (>3 mg/dl)

przedział czasowy, w którym można dokonać obrazowania, jest skrócony do 60 minut. ^{3 mg/dl) przedział czasowy, w którym można dokonać obrazowania, jest skrócony do 60 minut.”>10}

Istotną dodatkową właściwością produktu Primovist jest możliwość wizualizacji dróg żółciowych, co wynika z wątrobowego wydalania tego środka kontrastowego.¹¹

Właściwości fizykochemiczne

Produkt leczniczy Primovist w postaci roztworu gotowego do podania charakteryzuje się następującymi właściwościami fizykochemicznymi:¹²

Stosowanie w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono badanie obserwacyjne z udziałem 52 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 miesięcy do 18 lat, którzy zostali poddani badaniu wątroby metodą rezonansu magnetycznego z zastosowaniem produktu Primovist. Badanie miało na celu ocenę podejrzewanych lub znanych zmian ogniskowych w wątrobie.

Porównanie nałożonych obrazów wątroby wzmocnionych podaniem środka kontrastującego oraz obrazów niewzmocnionych w rezonansie magnetycznym umożliwiło uzyskanie dodatkowych informacji diagnostycznych. W trakcie badania nie stwierdzono poważnych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu Primovist, które zostałyby zgłoszone przez badaczy. Należy jednak zaznaczyć, że ze względu na retrospektywny charakter badania oraz małą liczebność grupy badanej, nie można przedstawić ostatecznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego produktu w populacji pediatrycznej.¹³