Właściwości farmakodynamiczne
Pregabalin Aurovitas 150 mg

Mechanizm działania pregabaliny

Pregabalina (kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy) stanowi pochodną kwasu gamma-aminomasłowego i należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych – innych leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N02BF02). Mechanizm działania pregabaliny opiera się na wiązaniu z pomocniczą podjednostką (białkiem α2-δ) kanałów wapniowych, które otwierają się wskutek zmiany napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. To specyficzne wiązanie stanowi podstawę efektów farmakologicznych obserwowanych w badaniach klinicznych.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania pregabaliny

Ból neuropatyczny

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność pregabaliny w leczeniu bólu neuropatycznego różnego pochodzenia. Wykazano skuteczność w neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz w bólu towarzyszącym urazom rdzenia kręgowego. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących innych modeli bólu neuropatycznego.³

Ocena pregabaliny obejmowała 10 kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem różnych schematów dawkowania: dwukrotnie na dobę (BID) w badaniach trwających do 13 tygodni oraz trzykrotnie na dobę (TID) w badaniach trwających do 8 tygodni. Co istotne, profile bezpieczeństwa i skuteczności obu schematów dawkowania (BID i TID) okazały się podobne.⁴

W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, oceniających wpływ pregabaliny na ból neuropatyczny pochodzenia zarówno obwodowego, jak i ośrodkowego, zaobserwowano zmniejszenie nasilenia bólu już w pierwszym tygodniu terapii. Efekt ten utrzymywał się przez cały okres prowadzenia badań.⁵

Analiza wyników kontrolowanych badań klinicznych dotyczących bólu neuropatycznego pochodzenia obwodowego wykazała, że znaczącą poprawę (zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50%) odnotowano u 35% pacjentów leczonych pregabaliną, podczas gdy w grupie placebo takiej poprawy doświadczyło tylko 18% pacjentów. Interesującym spostrzeżeniem jest zróżnicowanie efektu terapeutycznego w zależności od występowania senności jako działania niepożądanego. Wśród pacjentów nieodczuwających senności, poprawę o 50% zaobserwowano u 33% pacjentów przyjmujących pregabalinę i 18% otrzymujących placebo. Natomiast wśród pacjentów, u których wystąpiła senność, efekt terapeutyczny był jeszcze wyraźniejszy – poprawę odnotowano u 48% pacjentów leczonych pregabaliną wobec 16% w grupie placebo.⁶

W kontrolowanym badaniu klinicznym oceniającym skuteczność pregabaliny w leczeniu bólu neuropatycznego pochodzenia ośrodkowego, poprawę przekraczającą 50% w punktowej ocenie nasilenia bólu zaobserwowano u 22% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do zaledwie 7% pacjentów otrzymujących placebo.⁷

Padaczka

Terapia skojarzona

Pregabalina została oceniona jako lek wspomagający w leczeniu padaczki w ramach 3 kontrolowanych badań klinicznych trwających 12 tygodni, w których zastosowano dwa schematy dawkowania: dwa razy na dobę (BID) lub trzy razy na dobę (TID). Podobnie jak w przypadku leczenia bólu neuropatycznego, oba schematy dawkowania wykazały porównywalne profile bezpieczeństwa i skuteczności.⁸

Klinicznie istotny efekt przeciwpadaczkowy pregabaliny obserwowano bardzo szybko – zmniejszenie częstości napadów padaczkowych odnotowano przed zakończeniem pierwszego tygodnia leczenia.⁹

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki u dzieci poniżej 12 lat i młodzieży nie zostały jednoznacznie określone. Przeprowadzono jednak szereg badań farmakokinetyki i tolerancji, które dostarczyły cennych danych dotyczących stosowania leku w populacji pediatrycznej od 3 miesięcy do 16 lat (n=65) z napadami padaczkowymi częściowymi. Profil działań niepożądanych obserwowanych w tej grupie był podobny do występującego u dorosłych.¹⁰

Dostępne dane obejmują wyniki 12-tygodniowego badania kontrolowanego placebo z udziałem 295 pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do 16 lat, 14-dniowego badania kontrolowanego placebo z udziałem 175 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat oraz dwóch rocznych otwartych badań bezpieczeństwa obejmujących grupy 54 i 431 dzieci i młodzieży z padaczką (wiek od 3 miesięcy do 16 lat). W populacji pediatrycznej zaobserwowano częstsze niż u dorosłych występowanie niektórych działań niepożądanych, takich jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych.¹¹

W 12-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem pacjentów pediatrycznych w wieku 4-16 lat, zastosowano trzy schematy terapeutyczne: pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 150 mg/dobę), pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) lub placebo. Analiza wyników wykazała, że odsetek pacjentów z co najmniej 50% redukcją częstości napadów częściowych wynosił odpowiednio:

• 40,6% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (p=0,0068 vs. placebo)¹²
• 29,1% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (p=0,2600 vs. placebo)¹³
• 22,6% w grupie otrzymującej placebo¹⁴

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym w grupie dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat, oceniano skuteczność pregabaliny w dawkach 7 mg/kg mc. na dobę i 14 mg/kg mc. na dobę. Mediana częstości napadów padaczkowych w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem badania i podczas wizyty końcowej wynosiła odpowiednio: 4,7 i 3,8 dla dawki 7 mg/kg/dobę, 5,4 i 1,4 dla dawki 14 mg/kg/dobę oraz 2,9 i 2,3 dla placebo. Statystycznie istotną redukcję logarytmicznie przekształconej wartości częstotliwości napadów częściowych stwierdzono wyłącznie w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 14 mg/kg/dobę (p=0,0223), natomiast niższa dawka (7 mg/kg/dobę) nie wykazała istotnej przewagi nad placebo.¹⁵

Przeprowadzono również 12-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo z udziałem 219 pacjentów (w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 w wieku od 5 do 16 lat) z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC). Pacjenci otrzymywali pregabalinę jako terapię wspomagającą w dawkach 5 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 300 mg/dobę) lub 10 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) bądź placebo. Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił 41,3% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 5 mg/kg/dobę, 38,9% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg/dobę oraz 41,7% w grupie placebo. Wyniki te nie wykazały istotnej przewagi pregabaliny nad placebo w leczeniu pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych.¹⁶

Monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Pregabalina była oceniana w 1 kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, z zastosowaniem schematu dawkowania dwa razy na dobę (BID). Badanie to nie wykazało równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do głównego punktu końcowego, zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Ocena bezpieczeństwa wykazała, że pregabalina i lamotrygina były podobnie bezpieczne i dobrze tolerowane.¹⁷

Uogólnione zaburzenia lękowe

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) obejmowała szeroki zakres badań: 6 kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni, 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku oraz długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby.¹⁸

Podobnie jak w przypadku innych wskazań, skuteczność pregabaliny w leczeniu GAD uwidaczniała się szybko – zmniejszenie nasilenia objawów lękowych mierzone za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A) zaobserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁹

Wyniki kontrolowanych badań klinicznych trwających 4-8 tygodni wskazują, że poprawę wynoszącą co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do osiągnięcia punktu końcowego obserwowano u 52% pacjentów leczonych pregabaliną i tylko u 38% pacjentów otrzymujących placebo. Te wyniki potwierdzają istotną klinicznie przewagę pregabaliny nad placebo w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych.²⁰

Bezpieczeństwo okulistyczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych zaobserwowano, że niewyraźne widzenie występowało częściej u pacjentów leczonych pregabaliną niż u osób otrzymujących placebo. Warto jednak zaznaczyć, że objaw ten ustępował w większości przypadków w miarę kontynuacji leczenia, co sugeruje rozwój tolerancji na to działanie niepożądane.²¹

Szczegółowa ocena bezpieczeństwa okulistycznego została przeprowadzona w ramach kontrolowanych badań klinicznych obejmujących ponad 3600 pacjentów. Badania te obejmowały ocenę ostrości widzenia, formalne badania pola widzenia oraz badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy. Wyniki wskazały na:

• Zmniejszenie ostrości widzenia u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 4,8% pacjentów otrzymujących placebo²²
• Zmiany pola widzenia u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną wobec 11,7% pacjentów otrzymujących placebo²³
• Zmiany w badaniach dna oka u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną i 2,1% pacjentów otrzymujących placebo²⁴

Powyższe dane sugerują, że chociaż pregabalina może powodować przejściowe zaburzenia widzenia u części pacjentów, nie prowadzi ona do istotnych, trwałych zmian w strukturach oka, które mogłyby negatywnie wpływać na funkcję wzroku w długoterminowej perspektywie.

Charakterystyka farmakodynamiczna produktu leczniczego Pregabalin Aurovitas