Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pregabalin Aurovitas 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pregabaliny

W zakresie przedklinicznej oceny bezpieczeństwa stosowania pregabaliny przeprowadzono szereg badań farmakologicznych, toksykologicznych oraz karcynogenności, które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań z uwzględnieniem różnych aspektów przedklinicznego bezpieczeństwa leku Pregabalin Aurovitas.¹

Farmakologiczne badania bezpieczeństwa

W konwencjonalnych farmakologicznych badaniach bezpieczeństwa przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że pregabalina była dobrze tolerowana w zakresie dawek, które odpowiadają dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Tolerancja ta została potwierdzona w szeregu badań farmakologicznych, które stanowiły podstawę do dalszej oceny bezpieczeństwa tego związku.²

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zaobserwowano wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy. Efekty te manifestowały się głównie jako:

• Zmniejszenie aktywności – objawiające się osłabieniem spontanicznej aktywności ruchowej zwierząt
• Nadmierna aktywność – paradoksalnie pojawiająca się przy określonych dawkach
• Ataksja – zaburzenia koordynacji ruchowej

Należy zaznaczyć, że efekty te obserwowano w zależności od stosowanej dawki i czasu ekspozycji na preparat.³

Wpływ na narząd wzroku

W badaniach długoterminowych na szczurach albinotycznych stwierdzono istotne zmiany w obrębie narządu wzroku. U starszych osobników często obserwowano zwiększoną częstość zaniku siatkówki po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych. Efekt ten wydaje się być gatunkowo specyficzny dla szczurów albinotycznych.⁴

Ocena działania teratogennego

W przeprowadzonych badaniach nad potencjalnym działaniem teratogennym na modelach zwierzęcych wykazano, że pregabalina nie wykazuje działania teratogennego u myszy, szczurów ani królików. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku w populacji kobiet w wieku rozrodczym.⁵

Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po podaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa w kontekście potencjalnego wpływu na rozwój płodu.⁶

Wpływ na rozwój prenatalny i pourodzeniowy

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej wykazano, że pregabalina może wywoływać zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów po ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka. Efekty te obserwowano głównie w zakresie rozwoju fizycznego i neurologicznego młodych osobników. ^{2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.”>7}

Wpływ na płodność i rozrodczość

W badaniach wpływu pregabaliny na płodność wykazano, że niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczura stwierdzano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą. Ten duży margines bezpieczeństwa sugeruje niskie ryzyko niekorzystnego wpływu na płodność u ludzi.⁸

Niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia charakteryzował się dwoma istotnymi cechami:

• Był przemijający – co oznacza, że po przerwaniu podawania leku parametry wracały do normy
• Występował wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi występującymi u szczurów

W związku z powyższymi obserwacjami, opisane działania uznano za bez znaczenia klinicznego bądź mające minimalne znaczenie kliniczne dla ludzi.⁹

Ocena potencjału genotoksycznego

Przeprowadzono kompleksową ocenę potencjału genotoksycznego pregabaliny z wykorzystaniem szeregu testów zarówno in vitro jak i in vivo. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego, co jest istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania tego leku.¹⁰

Ocena potencjału karcynogennego

W celu oceny potencjału karcynogennego pregabaliny przeprowadzono dwuletnie badania na szczurach i myszach. Uzyskane wyniki wskazują na:

• Brak zwiększonej częstości występowania guzów u szczurów nawet po ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg
• Brak zwiększenia częstości występowania guzów u myszy przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi
• Zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma) u myszy przy ekspozycjach wyższych niż średnia ekspozycja u ludzi

¹¹

Mechanizm powstawania naczyniakomięsaka krwionośnego u myszy związany był z niegenotoksycznymi zmianami dotyczącymi płytek krwi i związaną z nimi proliferacją komórek śródbłonka. Jest to ważne, ponieważ w krótkoterminowej i ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej zmiany płytek krwi nie występowały u szczurów ani u ludzi. Dlatego nie ma dowodów, na podstawie których można by wnioskować o zwiększonym ryzyku rozwoju tego typu nowotworów u ludzi.¹²

Toksyczność u młodych osobników

Przeprowadzono także porównawcze badania toksyczności pregabaliny u młodych i dorosłych szczurów. Rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo pomiędzy tymi grupami, jednakże stwierdzono, że młode szczury są bardziej wrażliwe na działanie leku. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano następujące objawy kliniczne dotyczące OUN:

• Nadreaktywność – zwiększona reakcja na bodźce zewnętrzne
• Bruksizm – zgrzytanie zębami
• Zmiany we wzrastaniu – przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała

¹³

Wpływ na cykl rozrodczy u młodych szczurów obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa w odniesieniu do potencjalnego wpływu na funkcje rozrodcze u młodych pacjentów.¹⁴

U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Efekt ten miał charakter przemijający, gdyż dziewięć tygodni po ekspozycji nie był już widoczny, co wskazuje na odwracalność tego działania niepożądanego.¹⁵