Właściwości farmakokinetyczne pozakonazolu – wprowadzenie

Pozakonazol to lek przeciwgrzybiczny z grupy triazoli, stosowany w profilaktyce i leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Właściwości farmakokinetyczne leku mają istotne znaczenie kliniczne, gdyż determinują jego skuteczność terapeutyczną oraz profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych pozakonazolu w postaci tabletek dojelitowych, z uwzględnieniem różnic między poszczególnymi postaciami leku oraz specyficznymi populacjami pacjentów.^{98%), głównie z albuminą.”>1}

Zależności farmakokinetyczne i farmakodynamiczne

Skuteczność przeciwgrzybicza pozakonazolu jest związana z ekspozycją na lek, co wyrażone jest stosunkiem AUC/MIC. Badania wykazały, że wskaźnik krytyczny dla pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju Aspergillus wynosi około 200. Dla uzyskania optymalnej skuteczności terapeutycznej kluczowe jest osiągnięcie maksymalnego stężenia leku w osoczu, zwłaszcza u pacjentów z infekcjami wywołanymi przez Aspergillus spp.²

Wchłanianie

Proces wchłaniania pozakonazolu w formie tabletek dojelitowych charakteryzuje się stosunkowo wolną kinetyką. Mediana czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T_max) wynosi 4-5 godzin. Farmakokinetyka leku po podaniu jednorazowym i wielokrotnym w dawkach nieprzekraczających 300 mg wykazuje proporcjonalność do dawki.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Spożycie posiłku, szczególnie bogatego w tłuszcze, znacząco zwiększa biodostępność pozakonazolu w postaci tabletek. Badania u zdrowych ochotników wykazały, że podanie jednorazowej dawki 300 mg po posiłku bogatotłuszczowym zwiększa parametry AUC_0-72h o 51% i C_max o 16% w porównaniu do podania na czczo.⁴

Interesujące jest zjawisko obserwowane u części pacjentów, u których stężenia pozakonazolu w osoczu mogą zwiększać się w czasie. Mechanizm tej zależności czasowej nie został jeszcze w pełni wyjaśniony.⁵

Dystrybucja

Po podaniu tabletek pozakonazolu średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 394 l (zakres 294-583 l, ze współczynnikiem zmienności 42%), co wskazuje na znaczną penetrację leku do tkanek. Pozakonazol charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 98%, przy czym wiąże się głównie z albuminą.^{98%), głównie z albuminą.”>6}

Metabolizm

Metabolizm pozakonazolu wykazuje pewne unikalne cechy wśród leków przeciwgrzybiczych. W krążeniu nie występują żadne istotne metabolity pozakonazolu, co sugeruje, że inhibitory enzymów układu cytochromu P450 najprawdopodobniej nie mają znaczącego wpływu na jego stężenie. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• Glukuronidację – większość krążących metabolitów stanowią pochodne glukuronidowe
• Procesy oksydacyjne z udziałem CYP450 – metabolity powstające tą drogą stanowią jedynie znikomą część

Metabolity wydalane z moczem i kałem stanowią łącznie około 17% podanej dawki znakowanej radioizotopem.⁷

Eliminacja

Pozakonazol charakteryzuje się powolną eliminacją z organizmu. Po podaniu tabletek dojelitowych średni okres półtrwania (t_½) wynosi 29 godzin (zakres 26-31 godzin), a średni klirens pozorny mieści się w zakresie od 7,5 do 11 l/h.⁸

Drogi wydalania

Główną drogą eliminacji pozakonazolu jest wydalanie z kałem, stanowiące 77% dawki znakowanej radioizotopem, przy czym większość (66% całkowitej dawki) stanowi związek macierzysty. Eliminacja nerkowa ma mniejsze znaczenie – z moczem wydalane jest 14% dawki znakowanej radioizotopem, z czego mniej niż 0,2% stanowi niezmieniony związek macierzysty.<sup data-drug="Posaconazole Abdi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu radioizotopu ¹⁴C-pozakonazolu większość radioaktywności promieniotwórczej stwierdza się w kale (77% dawki znakowanej radioizotopem), przy czym główną część stanowi związek macierzysty (66% dawki znakowanej radioizotopem). Klirens nerkowy jest mniej znaczącą drogą eliminacji leku z organizmu, przy czym z moczem wydalane jest 14% dawki znakowanej radioizotopem (9

Osiąganie stanu stacjonarnego

Stężenie osoczowe stanu stacjonarnego pozakonazolu jest osiągane w okresie do 6 dni przy stosowaniu dawki 300 mg raz na dobę, poprzedzonej dawką wysycającą (300 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia).¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Brak jest bezpośrednich danych dotyczących farmakokinetyki pozakonazolu w tabletkach u pacjentów pediatrycznych. Dostępne są natomiast informacje o stosowaniu zawiesiny doustnej w tej grupie wiekowej:

• U 12 pacjentów w wieku 8-17 lat otrzymujących pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawce 800 mg/dobę średnie najmniejsze stężenie leku w osoczu (776 ng/ml) było zbliżone do wartości obserwowanych u dorosłych w wieku 18-64 lat (817 ng/ml)
• U 10 pacjentów w wieku 13-17 lat otrzymujących lek w dawce 600 mg/dobę w ramach profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych średnie stężenie w stanie stacjonarnym (C_av) było porównywalne do wartości u pacjentów dorosłych

Brak jest danych farmakokinetycznych u dzieci poniżej 8. roku życia. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego nie zostały określone u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia.¹¹

Płeć

Analiza farmakokinetyki wykazała, że pozakonazol w tabletkach charakteryzuje się podobnym profilem farmakokinetycznym u mężczyzn i kobiet. Nie stwierdzono istotnych różnic wymagających dostosowania dawkowania w zależności od płci.¹²

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka pozakonazolu w tabletkach jest porównywalna u osób młodych i w podeszłym wieku. Nie zaobserwowano istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa między tymi grupami wiekowymi, dlatego nie zaleca się modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.¹³

Rasa

Ilość danych dotyczących farmakokinetyki pozakonazolu w tabletkach u osób różnych ras jest ograniczona. W badaniach zawiesiny doustnej u osób rasy czarnej stwierdzono nieznaczne zmniejszenie AUC i C_max (o 16%) w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeństwa był jednak zbliżony w obu grupach etnicznych.¹⁴

Masa ciała

Modelowanie farmakokinetyczne pozakonazolu w tabletkach wskazuje na istotną zależność między masą ciała pacjenta a ekspozycją ogólnoustrojową na lek:

• Pacjenci o masie ciała >120 kg – mogą wykazywać niższy poziom ekspozycji ogólnoustrojowej na pozakonazol, co może zwiększać ryzyko wystąpienia przełomowych zakażeń grzybiczych. Zaleca się szczególne monitorowanie tych pacjentów
• Pacjenci o masie ciała <60 kg – szczególnie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, mogą częściej doświadczać wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu. Powinni być szczególnie monitorowani pod kątem wystąpienia działań niepożądanych

Ta zależność jest istotna klinicznie i wpływa na strategie terapeutyczne oraz monitorowanie pacjentów.<sup data-drug="Posaconazole Abdi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane z modeli farmakokinetycznych w przypadku pozakonazolu w postaci tabletek wskazują na to, że poziom ekspozycji ogólnoustrojowej na pozakonazol może być niższy u osób o masie ciała większej niż 120 kg. Sugeruje się zatem, by pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg szczególnie monitorować w celu wykrycia występowania przełomowych zakażeń grzybiczych mimo stosowanego leczenia. Pacjenci, a w szczególności pacjenci po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, o małej masie ciała (15

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pozakonazolu został zbadany głównie dla zawiesiny doustnej, a wyniki można ekstrapolować na tabletki dojelitowe:

• W przypadku łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) nie zaobserwowano istotnego wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu
• U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (Clcr 96%), w porównaniu z pozostałymi grupami (CV <40%)

Ze względu na nieznaczny stopień wydalania pozakonazolu przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leku. Modyfikacja dawki nie jest zalecana w tej grupie pacjentów. Pozakonazol nie jest usuwany z ustroju podczas hemodializy.<sup data-drug="Posaconazole Abdi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej po jednorazowym podaniu, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr 96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [16

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne pozakonazolu w zawiesinie doustnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały:

• U pacjentów z łagodnymi (grupa A wg Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa B) lub ciężkimi (grupa C) zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6-krotnie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby
• Stężenia niezwiązanego leku nie były oznaczane, więc nie można wykluczyć, że wzrost ekspozycji na niezwiązany pozakonazol może być większy niż obserwowany 60% wzrost całkowitego AUC
• Okres półtrwania (t_½) uległ wydłużeniu z około 27 godzin do 43 godzin

Mimo tych zmian, nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (od łagodnych do ciężkich). Należy jednak zachować ostrożność ze względu na możliwość zwiększenia stężenia leku w osoczu.¹⁷

Porównanie farmakokinetyki różnych postaci pozakonazolu

* W pierwszym dniu stosowano dawkę 300 mg dwa razy na dobę; pCav – przewidywana wartość Cav; Cav – średnie stężenie oznaczane w stanie stacjonarnym¹⁸

Powyższa tabela przedstawia porównanie wartości średniego stężenia (Cav) po podaniu pozakonazolu w tabletkach i w postaci zawiesiny doustnej w dawkach terapeutycznych. Analiza kwartylowa wyraźnie wskazuje, że poziom ekspozycji (średnie stężenie) jest na ogół wyższy po podaniu pozakonazolu w tabletkach niż po podaniu zawiesiny doustnej, jednak zakresy częściowo się pokrywają.¹⁹

Badania farmakokinetyczne – przegląd kluczowych wyników

W badaniu pomostowym (badanie 5615) oceniano właściwości farmakokinetyczne, bezpieczeństwo stosowania i tolerancję pozakonazolu w tabletkach. Populację badaną stanowili pacjenci z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym po chemioterapii z neutropenią oraz pacjenci po przeszczepie macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku stosujący leczenie immunosupresyjne.²⁰

Oceniano dwie grupy dawkowania:

• 200 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu, następnie 200 mg raz na dobę (część 1A)
• 300 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu, następnie 300 mg raz na dobę (część 1B i część 2)

Wyniki analizy farmakokinetycznej dla 186 osób przyjmujących dawkę 300 mg wykazały, że:

• U 81% pacjentów leczonych dawką 300 mg raz na dobę osiągnięto przewidywane średnie stężenie w stanie stacjonarnym w zakresie 500-2500 ng/ml
• Mniej niż 1% pacjentów nie osiągnęło stężenia 500 ng/ml
• U 19% pacjentów stężenie przekroczyło 2500 ng/ml
• Przewidywane średnie stężenie w stanie stacjonarnym wyniosło przeciętnie 1970 ng/ml

Wyniki te wskazują na dobrą przewidywalność farmakokinetyki pozakonazolu w tabletkach przy dawkowaniu 300 mg raz na dobę po dawce wysycającej.<sup data-drug="Posaconazole Abdi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ocenę przeprowadzono w grupach przyjmujących dwie różne dawki: 200 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu terapii, a następnie 200 mg raz na dobę (część 1A) i 300 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu terapii, a następnie 300 mg raz na dobę (część 1B i część 2). […] W oparciu o średnie wartości stężeń Cmin można wyliczyć przewidywane średnie stężenie (Cav) dla 186 osób przyjmujących dawkę 300 mg. Na podstawie analizy PK u pacjentów, u których wyliczono wartość Cav, stwierdzono, że u 81% osób leczonych dawką wynoszącą 300 mg raz na dobę osiągnięto przewidywane średnie stężenie stanu stacjonarnego wynoszące 500–2500 ng/ml. U jednej osoby (21