Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Pozakonazol jako substancja aktywna preparatu Posaconazole Abdi 100 mg wykazuje szereg istotnych interakcji z innymi produktami leczniczymi. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla zapewnienia skuteczności leczenia oraz minimalizacji ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące wpływu innych leków na pozakonazol oraz wpływu pozakonazolu na inne produkty lecznicze.¹

Mechanizm interakcji

Pozakonazol podlega metabolizmowi przez UDP glukuronizację (reakcje enzymatyczne II fazy) oraz jest substratem dla p-glikoproteiny (P-gp). W związku z tym substancje będące inhibitorami tych szlaków metabolicznych (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna) mogą zwiększać stężenie pozakonazolu w osoczu. Z kolei substancje indukujące te szlaki (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe) mogą zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu.²

Ponadto, pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, co oznacza, że może znacznie zwiększać ekspozycję na leki metabolizowane przez ten enzym. Efekty działania pozakonazolu na substraty CYP3A4 mogą być zróżnicowane u poszczególnych pacjentów ze względu na zmienną ekspozycję na pozakonazol.³

Wpływ innych leków na pozakonazol

Istnieją leki, które mogą istotnie wpływać na stężenie pozakonazolu w osoczu:

• Ryfabutyna: podawanie ryfabutyny (300 mg raz na dobę) zmniejsza Cmax i AUC pozakonazolu odpowiednio o 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.⁴
• Efawirenz: podawanie efawirenzu (400 mg raz na dobę) zmniejsza Cmax i AUC pozakonazolu odpowiednio o 45% i 50%. Jednoczesne stosowanie obu leków powinno być unikane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.⁵
• Fosamprenawir: może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Badania wykazały, że wielokrotne dawki fosamprenawiru (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) zmniejszają Cmax i AUC pozakonazolu o odpowiednio 21% i 23%. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania obu leków zaleca się ścisłą obserwację pacjenta pod kątem występowania przełomowych zakażeń grzybiczych.⁶
• Fenytoina: podawanie fenytoiny (200 mg raz na dobę) zmniejsza Cmax i AUC pozakonazolu odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu z fenytoiną oraz innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, prymidonem), chyba że korzyści przewyższają ryzyko.⁷
• Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej: nie obserwowano znaczących klinicznie następstw w przypadku jednoczesnego stosowania pozakonazolu w tabletkach z tymi lekami. Nie jest konieczna modyfikacja dawki pozakonazolu w tabletkach w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków.⁸

Wpływ pozakonazolu na inne leki

Jako silny inhibitor CYP3A4, pozakonazol może znacząco zwiększać ekspozycję na leki metabolizowane przez ten enzym. Jest to szczególnie istotne w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym.⁹

Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy dostosować dawkę.¹⁰

Warto zauważyć, że wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco niższy niż obserwowany u zdrowych ochotników i może być zmienny u różnych pacjentów z uwagi na fakt zmiennej ekspozycji na pozakonazol.¹¹

Leki przeciwwskazane do stosowania z pozakonazolem

• Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4): jednoczesne podawanie tych leków z pozakonazolem jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade des pointes.¹²
• Alkaloidy sporyszu: pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy), powodując zatrucie. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane.¹³
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna): pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie tych leków w osoczu. Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest wiązane z wystąpieniem rabdomiolizy.¹⁴

Leki wymagające szczególnej ostrożności przy stosowaniu z pozakonazolem

• Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna): pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane. Jednoczesne podawanie pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze.¹⁵
• Ryfabutyna: pozakonazol zwiększa Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka).¹⁶
• Syrolimus: u zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postacie zawiesiny doustnej zwiększało Cmax i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, zalecane jest, żeby dawka syrolimusu została znacznie zmniejszona w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem oraz monitorowanie stężenia syrolimusu.¹⁷
• Cyklosporyna: u pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie pozakonazolu zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki) i monitorować jej stężenie.¹⁸
• Takrolimus: pozakonazol zwiększa Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki) i monitorować jego stężenie.¹⁹
• Inhibitory proteazy HIV: pozakonazol może zwiększać stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu z atazanawirem zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-krotnie oraz 3,7-krotnie. Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4 przy jednoczesnym podawaniu z pozakonazolem.²⁰
• Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4: pozakonazol może znacząco zwiększać stężenie benzodiazepin w osoczu i wydłużać ich działanie. W przypadku jednoczesnego stosowania należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepin z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego.²¹
• Leki blokujące kanały wapniowe metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina): w czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności związanych z tymi lekami. Może być konieczne dostosowanie ich dawki.²²
• Digoksyna: stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu. Pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem.²³
• Pochodne sulfonylomocznika: u zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii.²⁴

Interakcje pozakonazolu z alkoholem

Dostępne dane kliniczne nie wskazują na specyficzne interakcje pomiędzy pozakonazolem a alkoholem. Jednakże należy pamiętać, że pozakonazol jest metabolizowany w wątrobie, podobnie jak alkohol, co teoretycznie może prowadzić do konkurencji o enzymy metabolizujące i potencjalnego wzrostu stężenia obu substancji w organizmie.

Ponadto, jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii przeciwgrzybiczej może prowadzić do nasilenia niektórych działań niepożądanych pozakonazolu, takich jak zaburzenia żołądkowo-jelitowe czy działanie hepatotoksyczne.

Zaleca się ostrożność i ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia pozakonazolem. Pacjentów należy poinformować o potencjalnym ryzyku związanym z jednoczesnym spożywaniem alkoholu podczas terapii przeciwgrzybiczej.

Tabela najistotniejszych interakcji lekowych

U dzieci i młodzieży badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.²⁵