Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa pozakonazolu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku przeciwgrzybiczego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych w różnych obszarach bezpieczeństwa farmakologicznego.¹

Wpływ na syntezę hormonów steroidowych i czynność nadnerczy

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazano, że pozakonazol, podobnie jak inne leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, wywiera hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych. Efekt hamujący na czynność nadnerczy zaobserwowano w badaniach toksyczności prowadzonych na szczurach i psach przy stężeniach równych lub wyższych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.²

Potencjalna neurotoksyczność

U psów otrzymujących pozakonazol przez okres 3 miesięcy lub dłużej zaobserwowano przypadki fosfolipidozy neuronów, i to przy stężeniach leku niższych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Co istotne, zjawisko to nie wystąpiło u małp otrzymujących lek przez okres jednego roku.³

W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności przeprowadzonym na psach i małpach nie stwierdzono wpływu pozakonazolu na czynność ośrodkowego ani obwodowego układu nerwowego przy stężeniach przewyższających te osiągane podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.⁴

Wpływ na układ oddechowy

W dwuletnim badaniu na szczurach udokumentowano przypadki fosfolipidozy płuc, która prowadziła do rozszerzenia i niedrożności pęcherzyków płucnych. Należy jednak podkreślić, że obserwacje te niekoniecznie wskazują na możliwość wystąpienia podobnych zmian czynnościowych u ludzi.⁵

Bezpieczeństwo w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego

W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania pozakonazolu małpom nie zaobserwowano wpływu na wyniki badań elektrokardiograficznych, w tym na odstęp QT i QTc. Jest to istotna obserwacja, gdyż dotyczyła maksymalnych stężeń w osoczu 8,5 razy wyższych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.⁶

Podobnie, w badaniu farmakologicznym bezpieczeństwa wielokrotnego podawania leku szczurom nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym przy stężeniach 2,1 razy wyższych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.⁷

Zaobserwowano natomiast zwiększenie wartości skurczowego ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp przy stężeniach odpowiednio 2,1 i 8,5 razy wyższych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.⁸

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzono szczegółowe badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów. Wykazano następujące nieprawidłowości przy stężeniach niższych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi:⁹

• Odchylenia od normy w budowie układu kostnego i wady rozwojowe
• Dystocja (trudności podczas porodu)
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszenie średniej liczebności miotu
• Zmniejszenie żywotności potomstwa

U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne przy stężeniach wyższych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany oddziaływaniem pozakonazolu na procesy steroidogenezy.¹⁰

Potencjalna genotoksyczność i rakotwórczość

W przeprowadzonych badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Co więcej, badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi, co stanowi istotną informację z punktu widzenia długoterminowego bezpieczeństwa stosowania tego leku.¹¹