Właściwości farmakodynamiczne
Posaconazole Abdi 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne pozakonazolu

Pozakonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy pochodnych triazolu (kod ATC: J02AC04), charakteryzującym się szerokim spektrum działania przeciwko różnym patogenom grzybiczym. Zrozumienie właściwości farmakodynamicznych tego leku jest kluczowe dla jego optymalnego zastosowania klinicznego w leczeniu i profilaktyce zakażeń grzybiczych.¹

Mechanizm działania

Pozakonazol działa poprzez inhibicję enzymu 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), który katalizuje kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Ergosterol jest istotnym składnikiem błony komórkowej grzybów, a jego niedobór prowadzi do zaburzenia struktury i funkcji błony, co ostatecznie skutkuje zahamowaniem wzrostu i śmiercią komórki grzyba.²

Spektrum przeciwgrzybicze

Badania in vitro wykazały, że pozakonazol charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego, obejmującym istotne klinicznie patogeny, takie jak:

• Gatunki z rodzaju Aspergillus – w tym Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus
• Gatunki z rodzaju Candida – w tym Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis
• Inne gatunki patogenów grzybiczych – Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, oraz gatunki z rodzajów Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus

Dane mikrobiologiczne sugerują aktywność pozakonazolu wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, jednak dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby jednoznacznie ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym patogenom.³

Oporność na pozakonazol

W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego CYP51, co prowadzi do zmniejszenia powinowactwa leku do enzymu.⁴

Dla gatunków Aspergillus spp. określono epidemiologiczne wartości graniczne (ECOFF) pozakonazolu, które pozwalają odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością:

• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
• Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l
• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
• Aspergillus niger: 0,5 mg/l
• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Należy podkreślić, że wartości ECOFF nie są tożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych. Obecna ilość danych nie jest wystarczająca do ustalenia klinicznych stężeń granicznych dla Aspergillus spp.⁵

Wartości graniczne lekowrażliwości

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określił wartości graniczne MIC (minimalnego stężenia hamującego) do oznaczania wrażliwości na pozakonazol dla wybranych gatunków Candida:

• Candida albicans: wrażliwy (S) ≤0,06 mg/l, oporny (R) >0,06 mg/l
• Candida tropicalis: wrażliwy (S) ≤0,06 mg/l, oporny (R) >0,06 mg/l
• Candida parapsilosis: wrażliwy (S) ≤0,06 mg/l, oporny (R) >0,06 mg/l

Dla pozostałych gatunków z rodzaju Candida nie ma obecnie wystarczających danych, które pozwoliłyby określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości.⁶

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi

Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie wpływa negatywnie na skuteczność pozakonazolu ani innych leków przeciwgrzybiczych. Jednakże brak jest obecnie dowodów klinicznych potwierdzających, że leczenie skojarzone zwiększa skuteczność terapii.⁷

Doświadczenie kliniczne

Badanie pomostowe pozakonazolu w tabletkach

Badanie 5615 było nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniem mającym na celu ocenę właściwości farmakokinetycznych, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pozakonazolu w postaci tabletek. Badanie przeprowadzono w populacji pacjentów podobnej do tej, jaką włączono do programu klinicznego kluczowych badań pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej. Dane dotyczące farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania ekstrapolowano na istniejące dane, w tym te dotyczące skuteczności, zebrane dla zawiesiny doustnej.⁸

Populacja uczestników badania obejmowała:

1. Pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym, u których niedawno stosowano chemioterapię i u których wystąpiła znacząca neutropenia lub można było spodziewać się jej wystąpienia
2. Pacjentów po przeszczepie macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku stosujących leczenie immunosupresyjne z powodu choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” lub w ramach profilaktyki tej choroby

Ocenę przeprowadzono w grupach przyjmujących dwie różne dawki:

• 200 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu terapii, a następnie 200 mg raz na dobę (część 1A)
• 300 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu terapii, a następnie 300 mg raz na dobę (część 1B i część 2)

W badaniu analizowano parametry farmakokinetyczne (PK), pobierając serię próbek w pierwszym dniu leczenia oraz w stanie stacjonarnym w ósmym dniu leczenia. Na podstawie analizy PK stwierdzono, że u 81% osób leczonych dawką 300 mg raz na dobę osiągnięto przewidywane średnie stężenie stanu stacjonarnego (Cav) w zakresie 500–2500 ng/ml. U mniej niż 1% osób średnie stężenie nie osiągnęło 500 ng/ml, a u 19% przewidywane średnie stężenie przekroczyło 2500 ng/ml. Średnia wartość Cav w stanie stacjonarnym wyniosła 1970 ng/ml.⁹

Porównanie średnich stężeń preparatów pozakonazolu

Porównanie wartości średniego stężenia (Cav) po podaniu pozakonazolu w tabletkach i w postaci zawiesiny doustnej w dawkach terapeutycznych wykazało, że poziom ekspozycji jest na ogół wyższy po podaniu pozakonazolu w tabletkach niż po podaniu zawiesiny doustnej, chociaż zakresy stężeń częściowo się pokrywają.¹⁰

¹¹

Skuteczność w leczeniu inwazyjnej aspergilozy

W nieporównawczym badaniu 0041 oceniano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (800 mg/dobę w dawce podzielonej) jako leczenie ratujące życie w inwazyjnej aspergilozie u pacjentów z chorobą oporną na amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentów z nietolerancją tych leków. Wyniki kliniczne porównano z zewnętrzną grupą kontrolną, przy czym większość przypadków aspergilozy została uznana za postać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w grupie kontrolnej (79%).¹²

Dobra odpowiedź na leczenie (pełne lub częściowe wyleczenie) wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Należy jednak zaznaczyć, że nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną, dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną kontrolą należy interpretować z ostrożnością.¹³

Skuteczność pozakonazolu w leczeniu inwazyjnej aspergilozy przedstawia poniższa tabela:

¹⁴

Skuteczność w leczeniu fuzariozy

Wśród 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą, 11 leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana czasu leczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni. Z 18 pacjentów, którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, 7 pacjentów uznano za reagujących na leczenie.¹⁵

Skuteczność w leczeniu chromoblastomikozy i grzybniaka

9 z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana czasu leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas leczenia 377 dni. Pięciu pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodowanego głównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella.¹⁶

Skuteczność w leczeniu kokcydioidomikozy

11 z 16 pacjentów leczono skutecznie (pełne lub częściowe ustąpienie wyjściowych objawów przedmiotowych i podmiotowych pod koniec leczenia) pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana czasu leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas leczenia 460 dni.¹⁷

Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym

Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktycznego stosowania pozakonazolu u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych (IFIs – Invasive Fungal Infections):¹⁸

Badanie 316 – randomizowane, podwójnie zaślepione, porównujące pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych i z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Głównym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 16 tygodniu po randomizacji. Większość pacjentów (63%) miała na początku leczenia ostrą GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (32,5%). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu.¹⁹

Badanie 1899 – randomizowane, zaślepione dla oceniającego, porównujące pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią, otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Głównym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia. Najczęstszą chorobą podstawową była nowozdiagnozowana ostra białaczka szpikowa (72%). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu i itrakonazolu.²⁰

W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem grzybiczym z przełamania była aspergiloza. Pacjenci otrzymujący profilaktycznie pozakonazol, w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych, mieli mniej zakażeń Aspergillus z przełamania.²¹

Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych przedstawiają poniższe tabele:

²²

²³

Wpływ na śmiertelność

W badaniu 1899 obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu – 16% w grupie pozakonazolu vs. 22% w grupie flukonazol/itrakonazol (p = 0,048). Stosując metodę Kaplana-Meiera stwierdzono, że prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji było istotnie wyższe u osób otrzymujących pozakonazol. Zwiększenie przeżycia wykazano zarówno w analizie obejmującej wszystkie przyczyny śmierci (P = 0,0354), jak i w przypadku zgonów związanych z IFI (P = 0,0209).²⁴

W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (25% w grupie pozakonazolu vs. 28% w grupie flukonazolu), jednak odsetek zgonów związanych z IFI był istotnie mniejszy w grupie pozakonazolu (4/301) w porównaniu do grupy flukonazolu (12/299; P = 0,0413).²⁵

Badania u dzieci i młodzieży

Nie ma doświadczeń związanych ze stosowaniem pozakonazolu w tabletkach u dzieci i młodzieży. W badaniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, szesnastu pacjentów w wieku 8–17 lat leczono pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce wynoszącej 800 mg/dobę. Na podstawie dostępnych danych dotyczących tych 16 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil bezpieczeństwa stosowania jest podobny do występującego u pacjentów w wieku ≥ 18 lat.²⁶

Ponadto, dwunastu pacjentów w wieku 13–17 lat otrzymywało pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce wynoszącej 600 mg/dobę w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych (Badania 316 i 1899). Profil bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów w wieku < 18 lat wydaje się podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego u dorosłych. Na podstawie danych farmakokinetycznych u 10 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil farmakokinetyczny jest podobny do obserwowanego u pacjentów w wieku ≥ 18 lat.²⁷

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.²⁸

Ocena wpływu na odstęp QTc

W badaniu przeprowadzonym u 173 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet) w wieku od 18 do 85 lat, przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę z bogatotłuszczowym posiłkiem) wykonywano wielokrotne badania EKG. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami sprzed podania leku.²⁹