Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Sytagliptyna, substancja czynna produktu leczniczego PHINGROUM, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym obejmującym procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które zostały szczegółowo zbadane i udokumentowane. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę właściwości farmakokinetycznych tej substancji leczniczej.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym wykazuje szybkie wchłanianie z przewodu pokarmowego. Po podaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, stężenie maksymalne w osoczu krwi (mediana T_max) osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, natomiast C_max osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%, co świadczy o skutecznym wchłanianiu substancji czynnej.²

Istotną cechą farmakokinetyki sytagliptyny jest brak wpływu posiłków na jej wchłanianie. Przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie zmienia parametrów farmakokinetycznych, co pozwala na podawanie produktu PHINGROUM niezależnie od posiłków, zwiększając komfort stosowania leku przez pacjentów.³

Wartość osoczowego AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Należy jednak zauważyć, że w przypadku parametrów C_max i C_24h nie wykazano ścisłej proporcjonalności do dawki – wzrost C_max był większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, natomiast wzrost C_24h był mniejszy.⁴

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku w tkankach. Wiązanie sytagliptyny z białkami osocza jest stosunkowo niskie i wynosi 38%, przy czym ma ono charakter odwracalny. Niewielki stopień wiązania z białkami minimalizuje ryzyko interakcji z innymi lekami na etapie wypierania z połączeń białkowych.⁵

Metabolizm

Sytagliptyna charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem, co jest istotną cechą farmakokinetyczną tej substancji. Jest ona eliminowana z organizmu głównie w postaci niezmienionej z moczem (około 79%), a procesy metaboliczne mają drugorzędne znaczenie w jej eliminacji.⁶

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([¹⁴C]sytagliptyny) około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów, jednak występują one jedynie w śladowych ilościach i najprawdopodobniej nie wykazują działania hamującego aktywność enzymu DPP-4 w osoczu krwi, co jest głównym mechanizmem działania sytagliptyny.⁷

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dodatkowo, sytagliptyna nie wykazuje właściwości inhibicyjnych wobec izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Ta charakterystyka metaboliczna minimalizuje ryzyko interakcji międzylekowych na poziomie enzymów cytochromu P450.⁸

Eliminacja

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie przez nerki w mechanizmie aktywnego wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([¹⁴C]sytagliptyny) osobom zdrowym, praktycznie cała podana dawka (100%) była eliminowana w ciągu tygodnia, przy czym 87% wydalane było z moczem, a 13% z kałem.⁹

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t_1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Przy wielokrotnym podawaniu sytagliptyna wykazuje jedynie minimalny stopień kumulacji w organizmie. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min, co przewyższa wartość fizjologicznego przesączania kłębuszkowego i wskazuje na aktywne wydzielanie kanalikowe jako główny mechanizm eliminacji nerkowej.¹⁰

Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, aczkolwiek kliniczne znaczenie tego transportera w procesie eliminacji nie zostało ostatecznie ustalone. Dodatkowo, sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny P, która również może pośredniczyć w eliminacji nerkowej. Interesujące jest, że cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny P, nie wpływa na zmniejszenie klirensu nerkowego sytagliptyny.¹¹

Należy podkreślić, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC₅₀=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM), w stężeniach istotnych terapeutycznie. W badaniu klinicznym sytagliptyna wykazała jedynie niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P.¹²

Charakterystyka farmakokinetyczna w szczególnych grupach pacjentów

Profil farmakokinetyczny sytagliptyny wykazuje pewne różnice w zależności od charakterystyki pacjentów, co może mieć znaczenie dla indywidualizacji terapii w określonych populacjach.¹³

Pacjenci z cukrzycą typu 2

U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była generalnie podobna, co wskazuje na stabilność parametrów farmakokinetycznych niezależnie od statusu metabolicznego pacjenta.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na dominującą rolę eliminacji nerkowej w farmakokinetyce sytagliptyny, zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na jej parametry farmakokinetyczne. Przeprowadzono specjalne badania oceniające farmakokinetykę zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.¹⁵

Wyniki wykazały wzrost ekspozycji na sytagliptynę w zależności od stopnia upośledzenia funkcji nerek:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) – AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,2-krotnie w porównaniu do osób zdrowych.<sup data-drug="PHINGROUM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 16
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) – AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,6-krotnie.<sup data-drug="PHINGROUM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 17
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) – obserwowano około 2-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu.<sup data-drug="PHINGROUM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 18
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – obserwowano około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu.<sup data-drug="PHINGROUM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 19

Sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym podczas hemodializy – w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy usuwane jest około 13,5% dawki leku, rozpoczynając od 4. godziny po podaniu dawki.²⁰

Ze względu na zmiany parametrów farmakokinetycznych, u pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="PHINGROUM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z GFR 21

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny, co wynika z niewielkiego udziału metabolizmu wątrobowego w eliminacji leku.²²

Dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh) brak jest doświadczenia klinicznego. Jednak ze względu na dominującą rolę eliminacji nerkowej sytagliptyny, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę tego leku.^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>23}

Osoby w podeszłym wieku

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji pacjentów z badań fazy I i II stwierdzono, że wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednakże u osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było średnio o około 19% wyższe niż u osób młodszych, co nie jest uznawane za różnicę klinicznie istotną i nie wymaga dostosowania dawki leku.²⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano także u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, stosując dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg.²⁵

W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była w tej grupie pacjentów o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie, co potwierdzono analizą liniowej zależności PK/PD (farmakokinetyka/farmakodynamika) między dawką 50 mg a dawką 100 mg.²⁶

Brak danych dotyczących farmakokinetyki sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat, gdyż nie przeprowadzono badań w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="PHINGROUM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 27

Inne cechy charakterystyczne populacji

Analiza danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz fazy II wykazała, że płeć, rasa lub wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na parametry farmakokinetyczne sytagliptyny. W związku z tym, nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na te cechy demograficzne lub antropometryczne.²⁸