Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
PHINGROUM 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku PHINGROUM

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny, substancji czynnej leku PHINGROUM, obejmują szereg badań toksykologicznych, genotoksycznych, karcynogennych oraz badań wpływu na reprodukcję, które dostarczyły istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tego leku.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W badaniach przedklinicznych na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, ale wyłącznie przy narażeniu ustrojowym znacznie przekraczającym dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Toksyczność ta występowała przy ekspozycji przekraczającej 58-krotnie poziom narażenia człowieka, natomiast przy 19-krotnym przekroczeniu narażenia klinicznego nie odnotowano żadnego niekorzystnego wpływu na te narządy.²

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości dotyczące siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie narażenie kliniczne. Co istotne, w trwającym 14 tygodni badaniu na szczurach nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnie wyższym od terapeutycznego. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

Neurotoksyczność i uszkodzenia mięśni szkieletowych

W badaniach na psach przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną zaobserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Do objawów tych należały:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksja (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Ponadto, badania histologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe przekraczające około 23-krotnie narażenie człowieka. Co istotne, przy 6-krotnym przekroczeniu narażenia klinicznego nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry, co wskazuje na duży margines bezpieczeństwa.⁵

Genotoksyczność i kancerogenność

W kompleksowych badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny, co stanowi ważny wskaźnik bezpieczeństwa.⁶

Ocena potencjału karcynogennego wykazała, że sytagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów natomiast stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, ale tylko przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u człowieka.⁷

Istotne jest, że wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.⁸

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania nad wpływem sytagliptyny na reprodukcję i rozwój dostarczyły następujących danych:⁹

• Wpływ na płodność: Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów, którym podawano sytagliptynę przed kryciem i w trakcie krycia.
• Rozwój przed-/pourodzeniowy: W badaniach rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych.
• Toksyczny wpływ na rozwój embrionalny: Badania wykazały niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber (brak, niedorozwój i falistość żeber) u płodów szczurów, ale wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie narażenie kliniczne człowieka.
• Toksyczność u królików: U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotność dawki dla człowieka.

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹⁰

Przenikanie do mleka

Badania na szczurach wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic. Wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1, co może mieć znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹¹

Zestawienie danych o bezpieczeństwie przedklinicznym

Podsumowując, dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny, substancji czynnej leku PHINGROUM, wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa dla dawek stosowanych w terapii u ludzi. Obserwowane efekty toksyczne występowały wyłącznie przy narażeniu znacznie (co najmniej 19-58 razy) przekraczającym maksymalne dawki terapeutyczne, co sugeruje niskie ryzyko wystąpienia podobnych działań niepożądanych w praktyce klinicznej.¹²