Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals

Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki działające na układ renina-angiotensyna; preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia, kod ATC: C09BB04. Produkt ten łączy dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania hipotensyjnego i kardioprotekcyjnego.¹

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który hamuje przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II. Enzym konwertujący (kinaza) jest egzopeptydazą, która nie tylko umożliwia konwersję angiotensyny I do kurczącego naczynia peptydu – angiotensyny II, ale również powoduje degradację rozszerzającej naczynia bradykininy do nieaktywnych heptapeptydów. Zahamowanie ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego hamującego wydzielanie reniny) oraz do redukcji sekrecji aldosteronu.²

Ponieważ ACE inaktywuje bradykininę, zahamowanie tego enzymu powoduje również zwiększenie aktywności krążących oraz miejscowych układów kalikreina-kinina, co prowadzi do aktywacji układu prostaglandyn. Mechanizm ten prawdopodobnie przyczynia się do hipotensyjnego działania inhibitorów ACE i częściowo odpowiada za występowanie niektórych działań niepożądanych, takich jak kaszel.³

Warto podkreślić, że peryndopryl działa za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu – peryndoprylatu. Pozostałe metabolity nie wykazują in vitro hamowania aktywności enzymu konwertującego angiotensynę.⁴

Peryndopryl – działanie farmakodynamiczne

Leczenie nadciśnienia tętniczego

Peryndopryl wykazuje skuteczność w terapii wszystkich stopni nadciśnienia tętniczego: łagodnego, umiarkowanego i ciężkiego. Działanie hipotensyjne peryndoprylu obejmuje redukcję wartości ciśnienia tętniczego zarówno skurczowego jak i rozkurczowego, niezależnie od pozycji ciała (leżącej czy stojącej).⁵

Mechanizm hipotensyjnego działania peryndoprylu polega na zmniejszeniu oporu obwodowego, co skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego. W konsekwencji dochodzi do zwiększenia przepływu obwodowego bez wpływu na częstość pracy serca. Peryndopryl zwiększa również przepływ krwi przez nerki, przy czym współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) pozostaje zazwyczaj niezmieniony.⁶

Efekt hipotensyjny po podaniu pojedynczej dawki osiąga maksimum po 4-6 godzinach i utrzymuje się przez pełne 24 godziny. Aktywność leku w chwili najmniejszego stężenia we krwi (przed podaniem kolejnej dawki) wynosi zazwyczaj 87-100% wartości maksymalnej, co zapewnia całodobową kontrolę ciśnienia tętniczego.⁷

Działanie hipotensyjne pojawia się szybko. U pacjentów reagujących na leczenie, normalizacja ciśnienia następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji. Przerwanie terapii nie powoduje efektu odbicia. Dodatkowo peryndopryl zmniejsza przerost lewej komory serca.⁸

Dodatkowym korzystnym efektem działania peryndoprylu jest poprawa elastyczności dużych tętnic oraz zmniejszenie stosunku grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach.⁹

Pacjenci ze stabilną chorobą wieńcową

Skuteczność peryndoprylu u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową została potwierdzona w wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu EUROPA, przeprowadzonym z zastosowaniem randomizacji, podwójnie ślepej próby i kontroli placebo, trwającym 4 lata. Do badania włączono 12 218 pacjentów powyżej 18. roku życia, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (odpowiednik 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub placebo (n=6108).¹⁰

Populacja badana obejmowała pacjentów z objawową chorobą wieńcową, lecz bez klinicznych objawów niewydolności serca. W sumie 90% uczestników przebyło wcześniej zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większość pacjentów otrzymywała badany lek jako uzupełnienie leczenia konwencjonalnego, obejmującego leki przeciwpłytkowe, hipolipemizujące i beta-adrenolityki.¹¹

Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i/lub zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Wyniki badania wykazały, że peryndopryl istotnie zmniejszał ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% bezwzględnie (20% względnej redukcji ryzyka, 95% CI [9,4; 28,6], p<0,001).<sup data-drug="Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i (lub) zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Stosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p12

W podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie, bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 2,2%, co odpowiadało 22,4% redukcji ryzyka względnego (95% CI [12,0; 31,6], p<0,001) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.<sup data-drug="Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2%, odpowiadające względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p13

Badania nad podwójną blokadą układu renina-angiotensyna

Prowadzono dwa duże randomizowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), które analizowały skutki jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹⁴

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁵

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub sercowo-naczyniowe, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹⁶

Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁷

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie aliskirenu odnotowano wyższą częstość zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek w porównaniu z grupą placebo.¹⁸

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest antagonistą wapnia (blokerem wolnych kanałów wapniowych), który hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych i mięśnia sercowego. Mechanizm działania hipotensyjnego wynika z bezpośredniego wpływu rozluźniającego na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych.¹⁹

Dokładny mechanizm przeciwdławicowego działania amlodypiny nie został w pełni poznany, jednak istotną rolę odgrywają dwa główne efekty:²⁰

1. Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, zmniejszając całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który musi pokonać serce. Przy niezmienionej częstości pracy serca, to odciążenie prowadzi do zmniejszenia zapotrzebowania mięśnia sercowego na energię i tlen.²¹
2. Mechanizm działania amlodypiny obejmuje również rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach zdrowych, jak i niedokrwionych. Takie rozszerzenie naczyń zwiększa dostarczanie tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).²²

Amlodypina – działanie farmakodynamiczne

Leczenie nadciśnienia tętniczego

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym jednorazowa dawka dobowa amlodypiny zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez całą dobę (24 godziny). Z powodu powolnego początku działania, amlodypina nie jest jednak wskazana w leczeniu ostrego nadciśnienia.²³

Leczenie dławicy piersiowej

U pacjentów z dławicą piersiową, podawanie amlodypiny raz na dobę wydłuża czas możliwego do wykonania wysiłku fizycznego, opóźnia wystąpienie bólu wieńcowego oraz moment obniżenia odcinka ST o 1 mm, a także zmniejsza częstość napadów bólowych i zużycie nitrogliceryny.²⁴

Amlodypina nie powoduje niekorzystnych zmian metabolicznych ani nie wpływa na stężenie lipidów w osoczu, co czyni ją odpowiednią do stosowania u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.²⁵

Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oceniano w badaniu CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Było to niezależne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, które objęło 1997 pacjentów. Przez 2 lata 663 pacjentów otrzymywało amlodypinę w dawce 5-10 mg, 673 pacjentów enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 pacjentów placebo, poza standardowym leczeniem obejmującym statyny, beta-adrenolityki, leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy.²⁶

Główne wyniki badania wskazały, że stosowanie amlodypiny wiązało się z mniejszą liczbą hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą wieńcową.²⁷

²⁸

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz kontrolowane próby kliniczne oparte na wysiłku fizycznym u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego ocenianego na podstawie wydolności wysiłkowej, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz nasilenia objawów klinicznych.²⁹

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE) u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE, wykazano, że amlodypina nie zwiększała ryzyka śmiertelności ani złożonego wskaźnika chorobowości i śmiertelności.³⁰

W długoterminowym badaniu PRAISE-2, kontrolowanym placebo, u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV według NYHA, bez objawów klinicznych lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne, stosujących stałe dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na śmiertelność całkowitą z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów stosowanie amlodypiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania obrzęku płuc.³¹

Badanie ALLHAT

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) było randomizowanym badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą, oceniającym wskaźniki chorobowości i śmiertelności. Porównywano w nim skuteczność amlodypiny w dawce 2,5-10 mg/dobę (antagonista wapnia) lub lizynoprylu w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako nowych leków pierwszego rzutu z tiazydowym lekiem moczopędnym – chlortalidonem w dawce 12,5-25 mg/dobę w leczeniu łagodnego lub umiarkowanego nadciśnienia tętniczego.³²

Do badania włączono i obserwowano średnio przez 4,9 roku 33 357 pacjentów w wieku 55 lat lub starszych. Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, taki jak: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania), udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie frakcji HDL cholesterolu poniżej 35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca potwierdzony elektrokardiograficznie lub echokardiograficznie (20,9%) lub czynne palenie tytoniu (21,9%). ^{6 miesiącami przed włączeniem do badania) lub udokumentowane inne schorzenie sercowo-naczyniowe o podłożu miażdżycowym (sumarycznie 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie frakcji HDL cholesterolu 33}

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym były zakończone zgonem przypadki choroby niedokrwiennej serca lub zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego między grupami otrzymującymi amlodypinę i chlortalidon (RR 0,98, 95% CI [0,90-1,70], p=0,65).³⁴

Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znamiennie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Nie stwierdzono jednak istotnej różnicy w śmiertelności całkowitej między pacjentami otrzymującymi amlodypinę i chlortalidon (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p35

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W badaniu z udziałem 268 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo wykazało, że obie dawki skutecznie obniżały ciśnienie skurczowe w sposób istotnie większy niż placebo. Różnica między dawkami nie była istotna statystycznie.³⁶