Właściwości farmakokinetyczne produktu Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals

Skojarzenie peryndoprylu i amlodypiny w jednej tabletce charakteryzuje się porównywalną biodostępnością obu substancji czynnych w stosunku do ich oddzielnego podawania. Szybkość oraz stopień wchłaniania peryndoprylu i amlodypiny ze złożonego produktu leczniczego nie różnią się istotnie od wartości obserwowanych dla tych substancji, gdy są one podawane w oddzielnych tabletkach.¹

Właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu

Wchłanianie peryndoprylu

Po podaniu doustnym peryndopryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania peryndoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę. Peryndopryl ma charakter proleku – oznacza to, że dopiero po wchłonięciu ulega przekształceniu do aktywnej formy. Około 27% podanej dawki peryndoprylu wchłania się do krwioobiegu w postaci aktywnego metabolitu, czyli peryndoprylatu. Poza czynnym peryndoprylatem, w wyniku metabolizmu peryndoprylu powstaje 5 innych metabolitów, które nie wykazują aktywności farmakologicznej.²

Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane po 3-4 godzinach od przyjęcia leku. Istotnym aspektem stosowania peryndoprylu jest wpływ posiłków na jego biodostępność – przyjmowanie pokarmu zmniejsza konwersję peryndoprylu do aktywnego peryndoprylatu, a tym samym obniża biodostępność leku. Z tego względu zaleca się, aby peryndopryl przyjmować doustnie w pojedynczej dawce dobowej, rano przed posiłkiem. Badania wykazały liniową zależność między dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.³

Dystrybucja peryndoprylu

Objętość dystrybucji dla niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Peryndoprylat wiąże się z białkami osocza w około 20%, głównie z konwertazą angiotensyny. Co istotne, wiązanie to wykazuje zależność od stężenia peryndoprylatu w osoczu.⁴

Eliminacja peryndoprylu

Peryndoprylat jest eliminowany głównie przez nerki i wydalany z moczem. Końcowy okres półtrwania frakcji niezwiązanej peryndoprylatu wynosi około 17 godzin, co pozwala na osiągnięcie stanu równowagi dynamicznej w ciągu 4 dni od rozpoczęcia terapii.⁵

Farmakokinetyka peryndoprylu w grupach szczególnych

U pacjentów w różnych grupach klinicznych obserwuje się odmienności w farmakokinetyce peryndoprylu:

• U pacjentów w podeszłym wieku eliminacja peryndoprylatu jest zmniejszona
• U pacjentów z niewydolnością serca obserwuje się zmniejszoną eliminację peryndoprylatu
• U pacjentów z niewydolnością nerek również dochodzi do spowolnienia eliminacji peryndoprylatu

Ze względu na powyższe zmiany farmakokinetyczne, standardowa praktyka medyczna obejmuje regularne monitorowanie stężenia kreatyniny oraz potasu u tych grup pacjentów.⁶

W przypadku pacjentów poddawanych dializie, klirens dializacyjny peryndoprylatu wynosi 70 ml/min.⁷

U pacjentów z marskością wątroby farmakokinetyka peryndoprylu ulega zmianie – klirens wątrobowy cząsteczki macierzystej jest zmniejszony o około 50%. Jednak ilość powstającego peryndoprylatu nie ulega zmniejszeniu, co sprawia, że u tych pacjentów nie jest konieczne dostosowanie dawki leku.⁸

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja amlodypiny

Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych, amlodypina jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po 6-12 godzinach od podania dawki. Bezwzględna biodostępność amlodypiny szacowana jest na 64-80%. Amlodypina charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina w znacznym stopniu (około 97,5%) wiąże się z białkami osocza. Istotne jest, że biodostępność amlodypiny nie zmienia się pod wpływem pokarmu, co stanowi różnicę w porównaniu do peryndoprylu.⁹

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Końcowy okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji wynosi około 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, gdzie przekształcana jest do nieaktywnych metabolitów. Eliminacja leku zachodzi głównie przez nerki – około 60% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci metabolitów, a 10% w postaci niezmienionej.¹⁰

Farmakokinetyka amlodypiny w grupach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku: Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. U starszych pacjentów obserwuje się tendencję do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) oraz wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹¹

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zaobserwowano zwiększenie wartości AUC oraz wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji, co jest zgodne z oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U tych pacjentów obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje wydłużeniem okresu półtrwania oraz zwiększeniem wartości AUC o około 40-60%.¹³

Stosowanie amlodypiny u dzieci i młodzieży

W populacyjnym badaniu farmakokinetycznym obejmującym 74 dzieci w wieku od 12 miesięcy do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat) podawano amlodypinę w dawkach od 1,25 mg do 20 mg raz lub dwa razy na dobę. Odnotowano następujące wyniki dotyczące typowego klirensu doustnego (CL/F):

Badanie wykazało duże różnice w narażeniu na lek pomiędzy poszczególnymi pacjentami. Należy zaznaczyć, że dane dotyczące dzieci poniżej 6 roku życia są ograniczone.¹⁴