Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania poszczególnych składników produktu leczniczego Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals obejmowały ocenę toksyczności przewlekłej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dla obu substancji aktywnych.

Peryndopryl – badania toksykologiczne

W badaniach przewlekłej toksyczności peryndoprylu po podaniu doustnym zidentyfikowano nerki jako główny organ docelowy. U szczurów i małp zaobserwowano cechy uszkodzenia nerek, które miały charakter odwracalny. Jest to istotna obserwacja kliniczna, wskazująca na potencjalną regenerację tkanki nerkowej po zakończeniu ekspozycji na lek.^{1}

Peryndopryl – potencjał genotoksyczny

Kompleksowe badania genotoksyczności peryndoprylu nie wykazały potencjału mutagennego zarówno w testach in vitro, jak i in vivo. Oznacza to, że substancja nie wykazuje zdolności do uszkadzania materiału genetycznego, co jest korzystnym profilem bezpieczeństwa z punktu widzenia potencjalnego ryzyka karcinogennego.^{2}

Peryndopryl – wpływ na reprodukcję

Przeprowadzono szereg badań dotyczących toksycznego wpływu peryndoprylu na reprodukcję u różnych gatunków zwierząt (szczury, myszy, króliki i małpy). Wyniki tych badań nie wykazały potencjału embriotoksycznego ani teratogennego specyficznego dla peryndoprylu. Jednakże należy zauważyć, że inhibitory konwertazy angiotensyny jako grupa farmakologiczna mogą wywoływać działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego. W badaniach na gryzoniach i królikach obserwowano:^{3}

• Charakterystyczne zmiany w nerkach płodu
• Zwiększoną śmiertelność okołoporodową
• Podwyższoną śmiertelność poporodową
• Wady wrodzone specyficzne dla tej grupy leków

Peryndopryl – potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania na szczurach i myszach nie wykazały potencjału rakotwórczego peryndoprylu. Obserwacje te potwierdzają bezpieczeństwo długotrwałego stosowania substancji pod względem ryzyka rozwoju nowotworów.^{4}

Amlodypina – wpływ na reprodukcję

Badania reprodukcyjne prowadzone na gryzoniach wykazały istotne efekty przy stosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie. U szczurów i myszy otrzymujących dawki około 50-krotnie wyższe niż maksymalne zalecane dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) zaobserwowano:^{5}

• Opóźniony termin porodu – wydłużenie czasu ciąży
• Przedłużone trwanie porodu
• Zmniejszoną przeżywalność młodych

Amlodypina – wpływ na płodność

Badania nad wpływem amlodypiny na płodność dostarczyły zróżnicowanych wyników, zależnych od protokołu badania i czasu ekspozycji. W pierwszym protokole, gdy szczurom podawano amlodypinę przez odpowiednio 64 dni (samcom) i 14 dni (samicom) przed kryciem, w dawkach do 10 mg/kg/dobę (8-krotność maksymalnej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m²), nie zaobserwowano wpływu na płodność.^{6}

Natomiast w innym protokole badawczym, gdy samcom szczurów podawano amlodypinę przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg), zaobserwowano znaczące zmiany:^{7}

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości spermy
• Zmniejszenie liczby dojrzałych plemników
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Amlodypina – potencjał rakotwórczy

Dwuletnie badania rakotwórczości prowadzono na szczurach i myszach otrzymujących amlodypinę w pokarmie. Stosowano stężenia odpowiadające dawkom dobowym 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Wyniki tych badań nie dostarczyły dowodów na potencjał rakotwórczy amlodypiny.^{8}

Warto podkreślić, że najwyższa dawka zastosowana w badaniach karcynogenności:^{9}

• U myszy – była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg na dobę (w przeliczeniu na mg/m²)
• U szczurów – była dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej
• Dla myszy zastosowana dawka była bliska maksymalnej tolerowanej dawce
• Dla szczurów dawka nie osiągnęła poziomu maksymalnej tolerowanej dawki

Amlodypina – potencjał genotoksyczny

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały skutków związanych ze stosowaniem amlodypiny, zarówno na poziomie genu, jak i chromosomu. Oznacza to, że amlodypina nie wykazuje potencjału do uszkadzania materiału genetycznego, co jest istotnym elementem profilu bezpieczeństwa leku.^{10}