Właściwości farmakokinetyczne leku Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals

Preparat Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals stanowi połączenie dwóch substancji czynnych stosowanych w terapii nadciśnienia tętniczego. Badania farmakokinetyczne wykazały, że szybkość i stopień wchłaniania peryndoprylu i amlodypiny ze złożonego produktu leczniczego nie różnią się znacząco od wartości obserwowanych dla tych substancji podawanych oddzielnie w postaci pojedynczych tabletek. ¹

Farmakokinetyka peryndoprylu

Peryndopryl charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które wpływają na jego skuteczność terapeutyczną oraz dawkowanie.

Wchłanianie peryndoprylu

Po podaniu doustnym peryndopryl ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu krwi w ciągu 1 godziny od przyjęcia. Ważnym aspektem farmakokinetyki peryndoprylu jest fakt, że stanowi on prolek, który wymaga aktywacji metabolicznej. Tylko 27% podanej dawki peryndoprylu wchłania się do krwioobiegu w postaci czynnego metabolitu, peryndoprylatu. Oprócz aktywnego peryndoprylatu, substancja macierzysta tworzy również 5 metabolitów, które nie wykazują aktywności farmakologicznej. ²

Stężenie maksymalne aktywnego metabolitu peryndoprylatu w osoczu jest osiągane po 3-4 godzinach od przyjęcia leku. Istotną informacją kliniczną jest to, że przyjmowanie posiłków zmniejsza konwersję peryndoprylu do peryndoprylatu, co skutkuje zmniejszeniem biodostępności substancji czynnej. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie leku rano przed posiłkiem, w pojedynczej dawce dobowej. W badaniach farmakokinetycznych wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu. ³

Dystrybucja peryndoprylu

Objętość dystrybucji dla niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg, co wskazuje na stosunkowo dobrą dystrybucję tkankową. Wiązanie peryndoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest konwertaza angiotensyny. Należy zauważyć, że stopień wiązania z białkami jest zależny od stężenia leku. ⁴

Eliminacja peryndoprylu

Peryndoprylat jest eliminowany głównie przez nerki. Końcowy okres półtrwania frakcji niezwiązanej peryndoprylatu wynosi około 17 godzin, co umożliwia osiągnięcie stanu równowagi dynamicznej w ciągu 4 dni od rozpoczęcia terapii. Ta właściwość farmakokinetyczna determinuje stabilność efektu hipotensyjnego przy dawkowaniu raz na dobę. ⁵

Farmakokinetyka peryndoprylu w szczególnych grupach pacjentów

Parametry farmakokinetyczne peryndoprylu ulegają istotnym zmianom w określonych populacjach pacjentów:

• Pacjenci w podeszłym wieku – eliminacja peryndoprylatu jest zmniejszona, co może prowadzić do zwiększonego narażenia na lek
• Pacjenci z niewydolnością serca – obserwuje się zmniejszoną eliminację peryndoprylatu
• Pacjenci z niewydolnością nerek – eliminacja peryndoprylatu jest zmniejszona proporcjonalnie do stopnia upośledzenia funkcji nerek

Ze względu na modyfikację farmakokinetyki w tych grupach pacjentów, zaleca się częste monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu w surowicy. Klirens dializacyjny peryndoprylatu wynosi 70 ml/min, co ma znaczenie przy dostosowywaniu dawki u pacjentów dializowanych. ⁶

U pacjentów z marskością wątroby kinetyka peryndoprylu ulega zmianie – klirens wątrobowy cząsteczki macierzystej jest zmniejszony o około 50%. Jednakże ilość utworzonego peryndoprylatu, czyli aktywnego metabolitu, nie jest zmniejszona, co uzasadnia brak konieczności dostosowania dawkowania w tej grupie pacjentów. ⁷

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Charakterystyczną cechą jest osiąganie maksymalnego stężenia we krwi po stosunkowo długim czasie, wynoszącym 6-12 godzin od momentu podania. Bezwzględna biodostępność amlodypiny jest wysoka i wynosi od 64% do 80%. W przeciwieństwie do peryndoprylu, biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu, co daje większą elastyczność w stosowaniu tego komponentu leku. ⁸

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na szeroki zakres dystrybucji tego leku w tkankach. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny jest związane z białkami osocza, co jest wartością znacznie wyższą niż w przypadku peryndoprylu i może wpływać na interakcje z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami. ⁹

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Amlodypina charakteryzuje się długim końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji, wynoszącym około 35-50 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Lek jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Eliminacja amlodypiny odbywa się głównie z moczem – około 60% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów, a jedynie 10% w postaci niezmienionej. ¹⁰

Farmakokinetyka amlodypiny w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny jak u pacjentów młodszych. Obserwuje się jednak zmniejszenie klirensu amlodypiny u osób starszych, co prowadzi do:

• Zwiększenia wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie)
• Wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji

Podobne zmiany farmakokinetyczne obserwuje się u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, co może wymagać dostosowania dawkowania. ¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. Wiadomo jednak, że u pacjentów z niewydolnością wątroby występuje zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje:

• Dłuższym okresem półtrwania leku
• Zwiększeniem wartości AUC o około 40-60%

Te zmiany farmakokinetyczne mogą wymagać dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. ¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka amlodypiny została zbadana również w populacji pediatrycznej. W badaniu populacyjnym z udziałem 74 dzieci w wieku od 12 miesięcy do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym podawano amlodypinę w różnych dawkach. Obserwowano istotne różnice w klirensie doustnym (CL/F) w zależności od wieku i płci pacjentów:

Badanie wykazało duże zróżnicowanie indywidualne w narażeniu na lek pomiędzy poszczególnymi pacjentami. Dane dotyczące farmakokinetyki amlodypiny u dzieci poniżej 6 lat są ograniczone, co utrudnia precyzyjne określenie właściwości farmakokinetycznych w tej grupie wiekowej. ¹³