Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dostarcza cennych informacji na temat potencjalnego działania toksycznego produktu leczniczego Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę przedklinicznych danych dotyczących zarówno peryndoprylu, jak i amlodypiny, które są składnikami aktywnymi omawianego produktu leczniczego.¹

Dane toksykologiczne dotyczące peryndoprylu

Toksyczność przewlekła peryndoprylu była oceniana w badaniach po podaniu doustnym u szczurów i małp. Głównym organem docelowym w tych badaniach była nerka, gdzie obserwowano cechy uszkodzenia, które miały charakter odwracalny. Jest to istotna informacja z punktu widzenia klinicznego, ponieważ wskazuje na potencjalną nefrotoksyczność, która jednak ustępuje po zaprzestaniu podawania leku.²

W zakresie potencjału genotoksycznego, przeprowadzono kompleksowe badania zarówno in vitro, jak i in vivo, które nie wykazały mutagennego działania peryndoprylu. Wskazuje to na brak ryzyka uszkodzenia materiału genetycznego przy stosowaniu tego składnika.³

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na kilku gatunkach zwierząt (szczurach, myszach, królikach i małpach) nie dostarczyły dowodów na potencjał embriotoksyczny ani teratogenny peryndoprylu. Ta obserwacja jest kluczowa dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.⁴

Należy jednak zwrócić uwagę, że inhibitory konwertazy angiotensyny jako grupa farmakologiczna, do której należy peryndopryl, wykazują działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego. W badaniach na gryzoniach i królikach zaobserwowano zmiany w nerkach płodów oraz zwiększoną umieralność około- i poporodową. Informacja ta jest zgodna z danymi klinicznymi i uzasadnia przeciwwskazanie do stosowania inhibitorów ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży.⁵

Długoterminowe badania potencjału rakotwórczego peryndoprylu, przeprowadzone na szczurach i myszach, nie wykazały właściwości kancerogennych, co stanowi istotną informację w kontekście długotrwałego stosowania leku.⁶

Dane toksykologiczne dotyczące amlodypiny

Wpływ na rozrodczość amlodypiny badano u szczurów i myszy. Wykazano opóźniony termin porodu, wydłużony czas jego trwania oraz zmniejszoną przeżywalność młodych przy dawkach około 50-krotnie przekraczających maksymalne zalecane dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg). Obserwacje te sugerują potencjalne ryzyko dla płodu przy ekspozycji na znacznie podwyższone dawki amlodypiny.⁷

Badania wpływu na płodność szczurów leczonych amlodypiną (samce przez 64 dni i samice 14 dni przed kryciem) nie wykazały negatywnego wpływu przy dawkach do 10 mg/kg/dobę, co stanowi 8-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m². Ta obserwacja wskazuje na istnienie znacznego marginesu bezpieczeństwa w zakresie wpływu na płodność.⁸

W innym badaniu samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg). Zaobserwowano zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także obniżenie gęstości spermy oraz liczby dojrzałych plemników i komórek Sertoliego. Te wyniki sugerują potencjalny wpływ amlodypiny na układ rozrodczy samców.⁹

Długoterminowe badania potencjału rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, którym przez dwa lata podawano lek w pokarmie w stężeniach odpowiadających dawkom dobowym 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Badania te nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie substancji. Największa badana dawka była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg na dobę dla myszy (w przeliczeniu na mg/m²), a dla szczurów była dwukrotnie większa. Dawki te były bliskie maksymalnej tolerowanej dawce dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁰

Badania mutagenności amlodypiny nie wykazały skutków związanych ze stosowaniem leku, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów. Ta obserwacja, podobnie jak w przypadku peryndoprylu, wskazuje na brak genotoksyczności amlodypiny.¹¹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Całościowa ocena danych przedklinicznych dla obu substancji aktywnych produktu Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals wskazuje na akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Najważniejsze obserwacje obejmują:

• Odwracalne uszkodzenie nerek w badaniach toksyczności przewlekłej peryndoprylu¹²
• Brak potencjału mutagennego dla obu substancji aktywnych¹³
• Brak potencjału rakotwórczego dla obu substancji aktywnych¹⁴
• Potencjalne ryzyko stosowania w ciąży, szczególnie w późnym okresie, związane z klasowym działaniem inhibitorów ACE¹⁵
• Wpływ amlodypiny na parametry rozrodcze przy dawkach znacząco przewyższających dawki terapeutyczne¹⁶

Dane przedkliniczne nie ujawniły dodatkowego ryzyka przy stosowaniu połączenia peryndoprylu i amlodypiny w porównaniu do ryzyka związanego ze stosowaniem poszczególnych substancji czynnych oddzielnie. Margines bezpieczeństwa dla większości obserwowanych efektów niepożądanych jest wystarczająco duży w odniesieniu do dawek stosowanych w praktyce klinicznej.¹⁷