Właściwości farmakodynamiczne
Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals 5 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne preparatu Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals

Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals to preparat złożony, należący do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, zawierający w swoim składzie inhibitor konwertazy angiotensyny (peryndopryl) oraz antagonistę wapnia (amlodypinę). Produkt sklasyfikowany jest kodem ATC: C09BB04. Połączenie tych dwóch substancji aktywnych zapewnia komplementarne działanie przeciwnadciśnieniowe poprzez różne mechanizmy farmakologiczne.¹

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który odpowiada za przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II. Enzym ten, określany również jako kinaza, jest egzopeptydazą pełniącą dwie kluczowe funkcje: umożliwia konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji powodującej skurcz naczyń) oraz katalizuje rozkład bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.²

Hamowanie aktywności enzymu ACE prowadzi do kilku istotnych efektów farmakodynamicznych:

• Zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu krwi
• Zwiększenie aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego wydzielanie reniny)
• Zmniejszenie wydzielania aldosteronu
• Zwiększenie aktywności krążących oraz miejscowych układów kalikreina-kinina (i w konsekwencji aktywacja układu prostaglandyn)³

Warto podkreślić, że aktywność farmakologiczną peryndoprylu zapewnia jego czynny metabolit – peryndoprylat. Pozostałe metabolity peryndoprylu nie wykazują działania hamującego aktywność ACE w badaniach in vitro.⁴

Peryndopryl – działanie farmakodynamiczne

Leczenie nadciśnienia tętniczego: Peryndopryl wykazuje skuteczność w terapii wszystkich stopni nadciśnienia tętniczego – od łagodnego, przez umiarkowane, aż po ciężkie. Jego działanie przeciwnadciśnieniowe obejmuje redukcję zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, niezależnie od pozycji ciała pacjenta (leżącej czy stojącej).⁵

Mechanizm obniżania ciśnienia tętniczego przez peryndopryl polega na zmniejszeniu oporu obwodowego, co skutkuje zwiększeniem przepływu obwodowego krwi bez wpływu na częstość pracy serca. Lek powoduje również zwiększenie przepływu krwi przez nerki, przy zazwyczaj niezmienionym współczynniku przesączania kłębuszkowego (GFR).⁶

Profil farmakodynamiczny peryndoprylu charakteryzuje się następującymi cechami:

• Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje po 4-6 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki
• Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny
• Działanie w momencie najmniejszego stężenia leku stanowi 87-100% działania maksymalnego
• Normalizacja ciśnienia u pacjentów reagujących na leczenie następuje w ciągu miesiąca, bez zjawiska tachyfilaksji
• Odstawienie leku nie wywołuje efektu odbicia⁷

Peryndopryl wykazuje dodatkowo korzystne działanie na strukturę serca i naczyń krwionośnych:

• Zmniejsza przerost lewej komory serca
• Poprawia elastyczność dużych tętnic
• Zmniejsza stosunek grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach⁸

Peryndopryl – efekty u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową

Skuteczność peryndoprylu w stabilnej chorobie wieńcowej została potwierdzona w badaniu EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease). Było to wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, trwające 4 lata. W badaniu wzięło udział 12 218 pacjentów powyżej 18. roku życia z objawami choroby wieńcowej, ale bez klinicznych objawów niewydolności serca. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub do grupy placebo (n=6108).⁹

Charakterystyka populacji badanej wyglądała następująco:

• 90% pacjentów przebyło wcześniej zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych
• Większość otrzymywała standardowe leczenie konwencjonalne, obejmujące inhibitory płytek, leki zmniejszające stężenie lipidów i leki beta-adrenolityczne¹⁰

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił złożony parametr obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i/lub zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Wyniki wykazały, że stosowanie peryndoprylu powodowało istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego:

• Bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,9%
• Względne zmniejszenie ryzyka o 20% (95% CI [9,4; 28,6], p<0,001)<sup data-drug="Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i (lub) zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Stosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p11

W podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie korzyści z terapii peryndoprylem były jeszcze bardziej widoczne:

• Bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2%
• Względne zmniejszenie ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6], p<0,001)<sup data-drug="Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2%, odpowiadające względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p12

Peryndopryl – jednoczesne stosowanie z antagonistami receptora angiotensyny II

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II:

1. ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych
2. VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową¹³

Wyniki tych badań wskazują na brak istotnych korzyści dotyczących parametrów nerkowych i/lub wpływu na chorobowość oraz śmiertelność sercowo-naczyniową przy jednoczesnym stosowaniu obu klas leków. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia¹⁴

W związku z podobieństwem właściwości farmakodynamicznych, powyższe wyniki mają znaczenie dla wszystkich inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych grup leków.¹⁵

Podobne wnioski płyną z badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które oceniało korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym:¹⁶

• Częstsze zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu w grupie aliskirenu względem placebo
• Zwiększona częstość działań niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek¹⁷

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina należy do grupy antagonistów wapnia (wolno działających blokerów kanałów wapniowych), które hamują napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Jej działanie hipotensyjne wynika z bezpośredniego efektu zmniejszającego napięcie mięśni gładkich naczyń.¹⁸

Mechanizm łagodzenia objawów dławicy piersiowej przez amlodypinę nie został w pełni wyjaśniony, ale opiera się na dwóch głównych efektach farmakodynamicznych:

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze). Ponieważ częstość akcji serca pozostaje stała, odciążenie serca prowadzi do zmniejszenia zapotrzebowania mięśnia sercowego na energię i zmniejszenia zużycia tlenu.
2. Rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach prawidłowo ukrwionych, jak i w obszarach niedokrwionych. To działanie zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).¹⁹

Amlodypina – działanie farmakodynamiczne

W leczeniu nadciśnienia tętniczego podawanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego utrzymujące się przez 24 godziny, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Z uwagi na powolny początek działania, amlodypina nie jest wskazana w leczeniu ostrego nadciśnienia.²⁰

W terapii dławicy piersiowej podawanie amlodypiny raz na dobę przynosi następujące korzyści kliniczne:

• Zwiększenie całkowitego czasu wysiłku
• Wydłużenie czasu do wystąpienia bólu wieńcowego
• Wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejszenie częstości bólów dławicowych
• Zmniejszenie zapotrzebowania na nitroglicerynę²¹

Amlodypina charakteryzuje się korzystnym profilem metabolicznym – nie powoduje działań niepożądanych związanych z metabolizmem ani zmian stężenia lipidów w osoczu. Jest odpowiednia dla szerokiej grupy pacjentów, w tym chorych na astmę, cukrzycę i dnę moczanową.²²

Amlodypina – skuteczność u pacjentów z chorobą wieńcową

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oceniano w badaniu CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Było to niezależne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, w którym uczestniczyło 1997 pacjentów obserwowanych przez 2 lata.²³

W badaniu zastosowano następujący podział pacjentów:

• 663 pacjentów otrzymywało amlodypinę w dawce 5-10 mg
• 673 pacjentów otrzymywało enalapryl w dawce 10-20 mg
• 655 pacjentów otrzymywało placebo

Wszyscy pacjenci otrzymywali standardowe leczenie obejmujące statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy.²⁴

Wyniki badania CAMELOT wykazały, że stosowanie amlodypiny wiązało się z mniejszą liczbą hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej oraz rzadszymi zabiegami rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą wieńcową.²⁵

Tabela 1. Częstość występowania istotnych efektów klinicznych w badaniu CAMELOT. Skróty: TIA – przemijający napad niedokrwienny; CI- przedział ufności.²⁶

Amlodypina – skuteczność u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nie powodowała pogorszenia stanu klinicznego ocenianego na podstawie następujących parametrów:

• Zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego
• Frakcja wyrzutowa lewej komory
• Nasilenie objawów klinicznych²⁷

Kontrolowane badanie z użyciem placebo PRAISE przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA, leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami ACE, wykazało, że amlodypina nie zwiększała ryzyka śmiertelności ani łącznego wskaźnika chorobowości i umieralności.²⁸

W dalszej długookresowej obserwacji (badanie PRAISE-2) u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA bez klinicznych objawów lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, otrzymujących stałe dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednakże w tej samej grupie pacjentów, stosowanie amlodypiny wiązało się ze zwiększoną liczbą zgłoszeń obrzęku płuc.²⁹

Amlodypina – skuteczność w zapobieganiu zawałom serca (badanie ALLHAT)

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) było randomizowanym badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą, oceniającym wskaźniki chorobowości i śmiertelności. Celem badania było porównanie skuteczności amlodypiny (2,5-10 mg/dobę) lub lizynoprylu (10-40 mg/dobę) jako nowych leków pierwszego rzutu z tiazydowym lekiem moczopędnym – chlortalidonem (12,5-25 mg/dobę) w leczeniu pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.³⁰

W badaniu poddano randomizacji i obserwowano (średnio przez 4,9 roku) 33 357 pacjentów w wieku 55 lat lub starszych. U pacjentów stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, taki jak:

• Przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (przed > 6 miesiącami przed włączeniem do badania)
• Udokumentowane inne schorzenie sercowo-naczyniowe o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%)
• Cukrzyca typu 2 (36,1%)
• Stężenie frakcji HDL cholesterolu < 35 mg/dl (11,6%)
• Przerost lewej komory serca potwierdzony elektrokardiograficznie lub echokardiograficznie (20,9%)
• Czynne palenie papierosów (21,9%) ^{6 miesiącami przed włączeniem do badania) lub udokumentowane inne schorzenie sercowo-naczyniowe o podłożu miażdżycowym (sumarycznie 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie frakcji HDL cholesterolu 31}

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym były zakończone zgonem przypadki choroby niedokrwiennej serca lub zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących amlodypinę i chlorotalidon (RR 0,98, 95% CI [0,90-1,70], p=0,65).³²

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Jednakże nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności z wszystkich przyczyn u pacjentów otrzymujących amlodypinę i chlorotalidon (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p33

Amlodypina – stosowanie u dzieci i młodzieży

W badaniu z udziałem 268 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównano działanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo. Wyniki wykazały, że obydwie dawki amlodypiny obniżały ciśnienie skurczowe znacznie skuteczniej niż placebo. Nie zaobserwowano jednak istotnej statystycznie różnicy w efekcie hipotensyjnym między obydwiema dawkami amlodypiny.³⁴