Charakterystyka farmakokinetyczna produktu Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals

Produkt leczniczy Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals zawiera dwie substancje czynne: peryndopryl i amlodypinę, których właściwości farmakokinetyczne zostały szczegółowo zbadane. Istotnym aspektem jest fakt, że szybkość i stopień wchłaniania obu składników ze złożonego produktu leczniczego nie różnią się znacząco od wartości obserwowanych przy oddzielnym podawaniu tych substancji w tabletkach.¹

Farmakokinetyka peryndoprylu

Wchłanianie peryndoprylu

Peryndopryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po upływie 1 godziny. Okres półtrwania peryndoprylu w osoczu jest krótki i wynosi zaledwie 1 godzinę. Należy podkreślić, że peryndopryl funkcjonuje jako prolek, co oznacza, że musi ulec bioaktywacji w organizmie. Tylko 27% podanej dawki peryndoprylu wchłania się do krwioobiegu w postaci czynnego metabolitu – peryndoprylatu. Oprócz tego aktywnego metabolitu, peryndopryl tworzy 5 innych metabolitów, które nie wykazują aktywności farmakologicznej.²

Maksymalne stężenie peryndoprylatu (aktywnego metabolitu) w osoczu jest osiągane nieco później, w ciągu 3-4 godzin od przyjęcia leku. Istotne jest, że przyjmowanie posiłków zmniejsza konwersję peryndoprylu do peryndoprylatu, a tym samym obniża biodostępność leku. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie peryndoprylu doustnie w pojedynczej dawce dobowej, rano przed posiłkiem. Badania farmakologiczne wykazały liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu krwi.³

Dystrybucja peryndoprylu

Objętość dystrybucji dla niezwiązanego peryndoprylatu jest stosunkowo niewielka i wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie peryndoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, przy czym wiąże się on głównie z konwertazą angiotensyny. Warto zaznaczyć, że stopień wiązania jest zależny od stężenia leku w osoczu.⁴

Eliminacja peryndoprylu

Peryndoprylat jest usuwany z organizmu głównie przez nerki z moczem. Końcowy okres półtrwania frakcji niezwiązanej peryndoprylatu wynosi około 17 godzin, co prowadzi do uzyskania stanu równowagi dynamicznej po około 4 dniach regularnego stosowania leku.⁵

Peryndopryl w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka peryndoprylu ulega istotnym zmianom w określonych grupach pacjentów:

• Pacjenci w podeszłym wieku – eliminacja peryndoprylatu jest zmniejszona⁶
• Pacjenci z niewydolnością serca – eliminacja peryndoprylatu jest zmniejszona⁷
• Pacjenci z niewydolnością nerek – eliminacja peryndoprylatu jest zmniejszona, co wymaga częstego monitorowania stężenia kreatyniny i potasu⁸
• Pacjenci dializowani – klirens dializacyjny peryndoprylatu wynosi 70 ml/min⁹
• Pacjenci z marskością wątroby – kinetyka peryndoprylu ulega zmianie: klirens wątrobowy cząsteczki macierzystej jest zmniejszony o połowę. Jednakże ilość utworzonego peryndoprylatu nie jest zmniejszona, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki¹⁰

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po 6-12 godzinach od podania dawki, co jest znacznie dłuższym czasem niż w przypadku peryndoprylu. Bezwzględna biodostępność amlodypiny jest wysoka i szacuje się ją na 64-80%. Co istotne, biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu, co jest różnicą w porównaniu do peryndoprylu.¹¹

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na jej dobrą penetrację do tkanek. Badania in vitro wykazały, że amlodypina charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 97,5%.¹²

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Amlodypina charakteryzuje się długim końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji, wynoszącym około 35-50 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Lek jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Około 60% podanej dawki ulega wydaleniu z moczem w postaci metabolitów, natomiast tylko 10% wydala się w postaci niezmienionej.¹³

Amlodypina w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka amlodypiny ulega pewnym modyfikacjom w określonych grupach pacjentów:

• Pacjenci w podeszłym wieku – czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny jak u osób młodszych, jednak klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, co skutkuje zwiększeniem AUC (pola pod krzywą stężenia leku w czasie) oraz wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji¹⁴
• Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca – zwiększenie wartości pola pod krzywą stężenia leku w czasie i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji¹⁵
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne, jednak wiadomo, że u tych pacjentów klirens amlodypiny jest zmniejszony, co skutkuje dłuższym okresem półtrwania oraz zwiększeniem wartości AUC o około 40-60%¹⁶

Farmakokinetyka amlodypiny u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka amlodypiny była badana również w populacji pediatrycznej. W populacyjnym badaniu farmakokinetycznym uczestniczyło 74 dzieci w wieku od 12 miesięcy do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym, którym podawano amlodypinę w dawkach od 1,25 mg do 20 mg raz lub dwa razy na dobę. Badanie to wykazało istotne różnice w klirensie doustnym (CL/F) amlodypiny w zależności od wieku i płci pacjentów:

Zaobserwowano duże różnice w ekspozycji na lek pomiędzy poszczególnymi pacjentami. Należy podkreślić, że dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat są bardzo ograniczone.¹⁷