Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Perindopril/Amlodipine Krka 8 mg + 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Perindopril/Amlodipine Krka

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa produktu leczniczego Perindopril/Amlodipine Krka obejmują kompleksową ocenę toksykologiczną obu substancji czynnych – peryndoprylu i amlodypiny. Badania te stanowią podstawę do oceny potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku u ludzi, dostarczając kluczowych informacji na temat bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności ostrej i przewlekłej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu.¹

Toksyczność przewlekła peryndoprylu

W badaniach oceniających przewlekłą toksyczność peryndoprylu po podaniu doustnym przeprowadzonych na szczurach i małpach, głównym organem docelowym była nerka. U zwierząt doświadczalnych zaobserwowano cechy uszkodzenia nerek, jednakże zmiany te miały charakter odwracalny, co sugeruje potencjalną zdolność do regeneracji po zaprzestaniu ekspozycji na substancję czynną.²

Potencjał mutagenny peryndoprylu

Kompleksowa ocena potencjału mutagennego peryndoprylu obejmowała zarówno badania in vitro (na modelach komórkowych) jak i in vivo (na żywych organizmach). W żadnym z przeprowadzonych badań nie stwierdzono potencjału mutagennego tej substancji, co wskazuje na niskie ryzyko wywoływania mutacji genetycznych.³

Toksyczny wpływ na reprodukcję – peryndopryl

Badania dotyczące toksycznego wpływu peryndoprylu na reprodukcję zostały przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym szczurach, myszach, królikach i małpach. Wyniki tych badań nie wykazały bezpośredniego potencjału embriotoksycznego ani teratogennego dla samego peryndoprylu.⁴

Należy jednak zaznaczyć, że inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), do których należy peryndopryl, jako grupa farmakologiczna mogą wywoływać działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego. Efekty te obejmują:⁵

• Zgon płodu – zwiększenie śmiertelności płodów u gryzoni i królików
• Wady wrodzone – głównie zmiany strukturalne w nerkach
• Zwiększoną umieralność okołoporodową – w okresie około porodu
• Zwiększoną umieralność poporodową – w okresie po porodzie

Potencjał rakotwórczy peryndoprylu

Długoterminowe badania oceniające potencjał rakotwórczy peryndoprylu przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały działania karcynogennego tej substancji, co sugeruje niskie ryzyko wywoływania nowotworów przy długotrwałej ekspozycji.⁶

Wpływ na płodność – peryndopryl

Badania nad wpływem peryndoprylu na płodność wykazały, że substancja ta nie zaburza zdolności rozrodczych zarówno u samców jak i u samic szczurów. Obserwacja ta wskazuje na brak negatywnego wpływu na funkcje reprodukcyjne.⁷

Potencjał rakotwórczy amlodypiny

W celu oceny potencjału rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono dwuletnie badania na szczurach i myszach, którym podawano substancję w pokarmie w trzech różnych stężeniach, odpowiadających dawkom dobowym 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Badania te nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie amlodypiny.⁸

Istotne jest porównanie dawek stosowanych w badaniach na zwierzętach z dawkami stosowanymi u ludzi:⁹

• Dla myszy – największa stosowana dawka była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg na dobę (po przeliczeniu na mg/m²)
• Dla szczurów – największa stosowana dawka była dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi
• Największa badana dawka dla myszy była bliska maksymalnej tolerowanej dawce, natomiast szczury tolerowały ją lepiej

Potencjał mutagenny amlodypiny

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały skutków związanych ze stosowaniem leku, zarówno na poziomie genu, jak i chromosomu. Wyniki te wskazują na brak potencjału genotoksycznego tej substancji.¹⁰

Toksyczność reprodukcyjna amlodypiny

Badania reprodukcyjne wykazały, że antagoniści wapnia, jako grupa leków do której należy amlodypina, mogą wykazywać u kilku gatunków zwierząt:¹¹

• Działanie toksyczne na zarodek
• Działanie teratogenne – zwłaszcza w formie zniekształceń dystalnych części szkieletu

Wpływ na płodność – amlodypina

W badaniach oceniających wpływ amlodypiny na płodność szczurów nie odnotowano negatywnego wpływu na zdolności rozrodcze przy stosowaniu dawek do 10 mg/kg/dobę. W badaniu tym samce szczurów otrzymywały lek przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed kryciem. Dawka 10 mg/kg/dobę jest 8-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (po przeliczeniu na mg/m²).¹²

W innym badaniu samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg). W tym przypadku zaobserwowano:¹³

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości spermy
• Zmniejszenie liczby dojrzałych plemników
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Wpływ na przebieg ciąży i rozwój potomstwa – amlodypina

Badania rozrodczości przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały, że amlodypina w dawkach około 50-krotnie większych niż maksymalne zalecane dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) powodowała:¹⁴

• Opóźnienie terminu porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszenie przeżywalności młodych

Warto zaznaczyć, że przedstawione w tabeli dane pochodzą z badań prowadzonych na zwierzętach, przy zastosowaniu dawek często znacząco przekraczających dawki stosowane u ludzi. Przeliczenia dawek opierają się na standardowych metodach uwzględniających masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg.¹⁵