Właściwości farmakodynamiczne
Perindopril/Amlodipine Krka 8 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Perindopril/Amlodipine Krka

Preparat Perindopril/Amlodipine Krka należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, preparatów złożonych zawierających inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09BB04). Lek ten zawiera dwie substancje czynne o komplementarnych mechanizmach działania i synergistycznym wpływie na kontrolę ciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania peryndoprylu

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który odpowiada za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II. Enzym ten, będący egzopeptydazą, nie tylko umożliwia konwersję angiotensyny I do substancji o silnym działaniu wazokonstrykcyjnym (angiotensyna II), ale również powoduje degradację bradykininy – związku rozszerzającego naczynia krwionośne – do nieaktywnego heptapeptydu. Inhibicja ACE powoduje redukcję stężenia angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do zwiększenia aktywności reniny poprzez zahamowanie mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego oraz zmniejszenia wydzielania aldosteronu. Jednocześnie, zahamowanie inaktywacji bradykininy skutkuje zwiększeniem aktywności układów kalikreina-kinina i prostaglandyn, co może przyczyniać się do efektu hipotensyjnego oraz występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak kaszel.²

Należy podkreślić, że aktywność farmakologiczna peryndoprylu wynika głównie z działania jego aktywnego metabolitu – peryndoprylatu. Pozostałe metabolity nie wykazują działania hamującego ACE w warunkach in vitro.³

Właściwości przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu

Peryndopryl wykazuje skuteczność terapeutyczną we wszystkich stopniach nadciśnienia – od łagodnego, poprzez umiarkowane, do ciężkiego. Jego działanie obejmuje obniżenie zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, niezależnie od pozycji ciała pacjenta (leżącej czy stojącej).⁴

Podstawowy mechanizm hipotensyjny peryndoprylu polega na zmniejszeniu obwodowego oporu naczyniowego, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym zwiększeniu obwodowego przepływu krwi. Co istotne, lek ten nie wpływa na częstość akcji serca. Dodatkowo, peryndopryl zazwyczaj zwiększa przepływ nerkowy bez istotnego wpływu na współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR), który pozostaje zazwyczaj niezmieniony.⁵

Profil działania przeciwnadciśnieniowego peryndoprylu charakteryzuje się następującymi cechami:

• Maksymalny efekt hipotensyjny występuje po 4-6 godzinach od podania pojedynczej dawki
• Działanie utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny
• Minimalne działanie stanowi około 87-100% działania maksymalnego
• Obniżenie ciśnienia tętniczego następuje szybko
• U pacjentów reagujących na leczenie normalizacja ciśnienia jest osiągana w ciągu miesiąca
• Efekt terapeutyczny utrzymuje się w trakcie długotrwałego leczenia bez rozwoju tachyfilaksji
• Przerwanie leczenia nie powoduje efektu z odbicia

⁶

Dodatkową korzyścią stosowania peryndoprylu jest jego zdolność do zmniejszania przerostu lewej komory serca. Lek ten wykazuje również potwierdzone działanie naczyniowe, polegające na poprawie elastyczności dużych tętnic oraz zmniejszeniu współczynnika grubości ściany do światła naczynia w małych tętnicach.⁷

Peryndopryl w stabilnej chorobie wieńcowej

Skuteczność peryndoprylu w leczeniu stabilnej choroby wieńcowej została potwierdzona w badaniu EUROPA (ang. EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease). Było to randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie kliniczne kontrolowane placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwające 4 lata.⁸

W badaniu wzięło udział 12 218 pacjentów powyżej 18 roku życia z chorobą wieńcową, ale bez klinicznych objawów niewydolności serca. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub do grupy placebo (n=6108). Około 90% badanych przebyło wcześniej zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większość pacjentów otrzymywała badany lek dodatkowo do standardowej terapii obejmującej inhibitory płytek, leki obniżające stężenie lipidów oraz beta-adrenolityki.⁹

Głównym złożonym punktem końcowym ocenianym w badaniu była śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i/lub zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Wyniki wykazały, że stosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).<sup data-drug="Perindopril/Amlodipine Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i (lub) zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Stosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p10

Korzyści były jeszcze bardziej wyraźne w subpopulacji pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie, gdzie zaobserwowano bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2%, odpowiadające względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001) w odniesieniu do głównego punktu końcowego, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.<sup data-drug="Perindopril/Amlodipine Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2%, odpowiadające względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p11

Badania dotyczące łącznego stosowania inhibitorów ACE z innymi lekami

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹²

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹³

Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹⁴

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają zastosowanie również do innych leków z tych grup. Z tego powodu, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁵

Również badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), mające na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) oraz zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu z grupą placebo.¹⁶

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest antagonistą wapnia, który hamuje napływ jonów wapnia do komórek mięśni serca i naczyń. Jej działanie przeciwnadciśnieniowe wynika z bezpośredniego efektu zwiotczającego na mięśnie gładkie naczyń, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego.¹⁷

Mechanizm przeciwdławicowego działania amlodypiny, choć nie jest w pełni poznany, opiera się na dwóch głównych efektach:

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (afterload). Odciążenie serca prowadzi do zmniejszenia zużycia energii przez mięsień sercowy oraz zapotrzebowania na tlen.
2. Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych, co zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego, szczególnie istotne u pacjentów z napadami dławicy typu Prinzmetala.

¹⁸

Właściwości farmakologiczne amlodypiny

Amlodypina charakteryzuje się korzystnym profilem farmakologicznym w leczeniu nadciśnienia tętniczego i dławicy piersiowej:

• Dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej) przez pełne 24 godziny.
• U pacjentów z dławicą piersiową podawanie amlodypiny raz na dobę wydłuża całkowity czas wysiłku, czas do wystąpienia bólu dławicowego oraz czas do obniżenia o 1 mm odcinka ST.
• Lek zmniejsza zarówno częstość napadów dławicowych, jak i zużycie glicerolu triazotanu (nitrogliceryny).
• Amlodypina nie wywołuje niepożądanych działań metabolicznych ani nie wpływa na stężenie lipidów w osoczu.
• Może być bezpiecznie stosowana u pacjentów ze współistniejącymi chorobami, takimi jak astma, cukrzyca i dna moczanowa.

¹⁹

Badania kliniczne dotyczące amlodypiny

Skuteczność amlodypiny w leczeniu nadciśnienia tętniczego została potwierdzona w badaniu ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial). Celem tego badania było porównanie leczenia nowszym lekiem (amlodypiną lub inhibitorem ACE, jako lekami pierwszego rzutu) z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym łagodnym do umiarkowanego. Wyniki wykazały brak istotnych różnic w działaniu na układ sercowo-naczyniowy pomiędzy leczeniem amlodypiną a tiazydowymi lekami moczopędnymi.²⁰

Stosowanie amlodypiny u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono również badania oceniające skuteczność amlodypiny w populacji pediatrycznej. W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównano działanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo. Wyniki wykazały, że obie dawki skutecznie obniżały ciśnienie skurczowe, znacząco lepiej niż placebo, choć różnica między dwiema dawkami nie osiągnęła istotności statystycznej.²¹

Należy jednak zaznaczyć, że długoterminowy wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie płciowe oraz ogólny rozwój dzieci nie został dotychczas zbadany. Podobnie, nie ustalono długoterminowego wpływu leczenia amlodypiną w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej w okresie dorosłości.²²

Synergistyczne działanie składników preparatu Perindopril/Amlodipine Krka

Preparat Perindopril/Amlodipine Krka zawiera dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania hipotensyjnego. Peryndopryl, hamując układ renina-angiotensyna-aldosteron, zmniejsza obwodowy opór naczyniowy poprzez blokadę przekształcania angiotensyny I do angiotensyny II oraz zwiększenie stężenia bradykininy. Amlodypina, jako antagonista wapnia, bezpośrednio wpływa na mięśnie gładkie naczyń, powodując ich rozkurcz. Takie połączenie pozwala na skuteczną kontrolę ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych z monoterapią każdym z tych leków.

Ponadto, obie substancje charakteryzują się korzystnym działaniem na układ sercowo-naczyniowy, co potwierdzają wyniki badań klinicznych. Peryndopryl wykazał skuteczność w zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową (badanie EUROPA), podczas gdy amlodypina skutecznie kontroluje nadciśnienie tętnicze i łagodzi objawy dławicy piersiowej, co potwierdziły liczne badania kliniczne, w tym ALLHAT.

Dzięki 24-godzinnemu działaniu obu składników, preparat umożliwia kontrolę ciśnienia tętniczego przez całą dobę przy dawkowaniu raz na dobę, co może wpływać na poprawę stosowania się pacjentów do zaleceń terapeutycznych.