Właściwości farmakokinetyczne leku Perindopril/Amlodipine Krka

Preparat Perindopril/Amlodipine Krka charakteryzuje się profilem farmakokinetycznym, który łączy właściwości dwóch substancji czynnych: peryndoprylu i amlodypiny. Istotnym spostrzeżeniem jest fakt, że szybkość oraz stopień wchłaniania obu składników z produktu złożonego nie różnią się znacząco od wartości obserwowanych przy podawaniu tych substancji w oddzielnych tabletkach.¹

Właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu

Wchłanianie peryndoprylu

Peryndopryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po upływie 1 godziny. Należy podkreślić, że peryndopryl jest prolekiem, którego okres półtrwania w osoczu wynosi 1 godzinę. Zaledwie 27% podanej dawki peryndoprylu jest wchłaniane do krwioobiegu w postaci aktywnego metabolitu – peryndoprylatu. Oprócz czynnego peryndoprylatu, związek macierzysty tworzy 5 innych metabolitów, które są farmakologicznie nieaktywne.²

Stężenie peryndoprylatu w osoczu osiąga wartość maksymalną w czasie od 3 do 4 godzin od momentu przyjęcia leku. Istotnym aspektem farmakokinetyki peryndoprylu jest wpływ posiłków na jego biodostępność – przyjmowanie pokarmu zmniejsza konwersję do aktywnego metabolitu (peryndoprylatu), a tym samym obniża biodostępność leku. Z tego względu zaleca się przyjmowanie peryndoprylu doustnie w pojedynczej dawce dobowej, rano przed posiłkiem.³

Badania farmakokinetyczne wykazały liniową zależność pomiędzy zastosowaną dawką peryndoprylu a uzyskanym stężeniem leku w osoczu.⁴

Dystrybucja peryndoprylu

Objętość dystrybucji dla niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Peryndoprylat wiąże się z białkami osocza w około 20%, głównie z konwertazą angiotensyny, przy czym stopień wiązania jest zależny od stężenia leku.⁵

Eliminacja peryndoprylu

Peryndoprylat jest eliminowany głównie przez nerki. Końcowy okres półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin, co prowadzi do osiągnięcia stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni od rozpoczęcia terapii.⁶

Peryndopryl w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku, z niewydolnością serca lub niewydolnością nerek wykazują zmniejszoną eliminację peryndoprylatu. Z tego powodu standardowe postępowanie medyczne obejmuje częste monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu w tej grupie chorych.⁷

Klirens peryndoprylatu podczas hemodializy wynosi 70 ml/min. U pacjentów z marskością wątroby dochodzi do zmian w kinetyce peryndoprylu – klirens wątrobowy cząsteczki macierzystej jest zmniejszony o połowę. Pomimo tego, ilość utworzonego peryndoprylatu nie ulega zmniejszeniu, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki u tych pacjentów.⁸

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po 6-12 godzinach od przyjęcia leku. Bezwzględna biodostępność amlodypiny jest szacowana na 64-80%.⁹

W przeciwieństwie do peryndoprylu, biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem spożywanego pokarmu.¹⁰

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny jest związane z białkami osocza.¹¹

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji wynosi około 35-50 godzin i pozostaje stały przy dawkowaniu raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Z wydalaniem związanym z moczem wiąże się około 10% macierzystego leku oraz około 60% metabolitów.¹²

Amlodypina w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku osiągają maksymalne stężenie amlodypiny w osoczu w czasie porównywalnym do pacjentów młodszych. Jednakże u osób starszych obserwuje się tendencję do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia wartości pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) oraz wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹³

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca obserwuje się zwiększenie wartości AUC oraz wydłużenie okresu półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji, proporcjonalnie do wieku chorych.¹⁴

Dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny. Wiadomo jednak, że u tych chorych klirens amlodypiny jest zmniejszony, czego następstwem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.¹⁵

Parametry farmakokinetyczne peryndoprylu i amlodypiny – porównanie

Wpływ stanu klinicznego pacjenta na farmakokinetykę składników preparatu

Zarówno właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu, jak i amlodypiny ulegają modyfikacji w zależności od stanu klinicznego pacjenta:

• Pacjenci w podeszłym wieku – zmniejszona eliminacja peryndoprylatu oraz zmniejszony klirens amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i wydłużenia okresu półtrwania¹⁶
• Niewydolność serca – zmniejszona eliminacja peryndoprylatu; zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania amlodypiny proporcjonalnie do wieku pacjenta¹⁷
• Niewydolność nerek – zmniejszona eliminacja peryndoprylatu, wymagane częste monitorowanie parametrów nerkowych¹⁸
• Zaburzenia czynności wątroby:
  • Peryndopryl – zmniejszony o połowę klirens wątrobowy cząsteczki macierzystej, ale bez redukcji ilości utworzonego peryndoprylatu, dlatego nie wymaga dostosowania dawki¹⁹
  • Amlodypina – zmniejszony klirens, wydłużony okres półtrwania, zwiększenie AUC o 40-60%²⁰