Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pamyl 40 mg

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa pantoprazolu pochodzą z szeregu badań nieklinicznych, obejmujących testy farmakologiczne, toksykologiczne oraz genotoksyczne. Według standardowych badań farmakologicznych bezpieczeństwa, toksyczności po wielokrotnym podaniu oraz genotoksyczności, pantoprazol nie wykazuje szczególnego zagrożenia dla człowieka w warunkach klinicznych.¹

Badania rakotwórczości długoterminowej

Przeprowadzono dwuletnie badania rakotwórczości na gryzoniach, które ujawniły kilka istotnych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa pantoprazolu:²

• U szczurów stwierdzono występowanie nowotworów neuroendokrynnych
• W przedniej części żołądka szczurów zaobserwowano brodawczaki płaskonabłonkowe
• Zanotowano wzrost liczby guzów wątroby u szczurów oraz u samic myszy
• W grupie szczurów otrzymujących największe dawki (200 mg/kg) obserwowano niewielki wzrost liczby zmian nowotworowych w tarczycy

Szczegółowe badania mechanizmu wpływu pochodnych benzoimidazolu (do których należy pantoprazol) na powstawanie rakowiaków żołądka pozwoliły stwierdzić, że jest to reakcja wtórna do znacznego zwiększenia stężenia gastryny w osoczu szczurów otrzymujących długotrwale duże dawki leku.³

Wzrost liczby guzów wątroby u gryzoni zinterpretowano jako skutek dużego tempa metabolizmu pantoprazolu w wątrobie tych zwierząt.⁴

Nowotwory tarczycy obserwowane przy dużych dawkach leku (200 mg/kg) wiązano ze zmianami w metabolizmie tyroksyny w wątrobie szczura. Ze względu na znacznie mniejsze dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, nie oczekuje się występowania podobnych działań niepożądanych w obrębie gruczołu tarczowego.⁵

Badania wpływu na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach wpływu na reprodukcję szczurów w okresie około-poporodowym, skoncentrowanych na ocenie rozwoju kości, zaobserwowano oznaki toksyczności u potomstwa przy ekspozycji (C_max) odpowiadającej około 2-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi. Obserwowane efekty obejmowały:⁶

• Zwiększoną śmiertelność
• Niższą średnią masę ciała
• Niższy średni przyrost masy ciała
• Zmniejszony wzrost kości

Warto zauważyć, że po zakończeniu fazy rekonwalescencji bez podawania leku, parametry kostne były podobne we wszystkich grupach, a niższy średni przyrost masy ciała wykazywał tendencję do odwracalności.⁷

Zwiększoną śmiertelność obserwowano jedynie u młodych szczurów przed zakończeniem karmienia mlekiem matki (w wieku do 21 dni), co szacunkowo odpowiada niemowlętom w wieku do 2 lat. Znaczenie kliniczne tej obserwacji dla dzieci i młodzieży nie zostało ustalone.⁸

We wcześniejszym badaniu u szczurów w okresie okołoporodowym, z zastosowaniem nieco mniejszych dawek, nie wykazano działań niepożądanych po podaniu dawki 3 mg/kg masy ciała, w porównaniu do dawki 5 mg/kg zastosowanej w nowszym badaniu.⁹

Wpływ na płodność i działanie teratogenne

Przeprowadzone badania nie wykazały wpływu pantoprazolu na osłabienie płodności ani nie stwierdzono działania teratogennego leku.¹⁰

Przenikanie przez łożysko

W badaniach przechodzenia pantoprazolu przez łożysko u szczurów wykazano, że przenikanie to zwiększa się wraz z zaawansowaniem ciąży. W konsekwencji stężenie pantoprazolu u płodu wzrasta na krótko przed urodzeniem.¹¹

Interpretacja danych przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych pantoprazolu wskazują na niskie ryzyko dla ludzi przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Obserwowane w badaniach na zwierzętach efekty występowały głównie przy wysokich dawkach leku, znacznie przewyższających ekspozycję u ludzi. Większość obserwowanych efektów wynikała z mechanizmów specyficznych gatunkowo, a ich ekstrapolacja na populację ludzką jest ograniczona. Szczególnie istotne jest zrozumienie mechanizmu powstawania zmian nowotworowych w przewodzie pokarmowym gryzoni, który jest powiązany z wysokim poziomem gastryny – efekt ten nie ma bezpośredniego przełożenia na stosowanie kliniczne u ludzi.¹²