Właściwości farmakokinetyczne tapentadolu

Poniższy artykuł przedstawia szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tapentadolu, substancji czynnej produktu leczniczego Palexia retard, dostępnego w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg i 250 mg.¹

Wchłanianie

Tapentadol charakteryzuje się średnią biodostępnością bezwzględną na poziomie około 32% po podaniu pojedynczej dawki na czczo. Ten stosunkowo niski poziom biodostępności wynika ze znacznego metabolizmu pierwszego przejścia, jakiemu podlega substancja. Maksymalne stężenie tapentadolu w surowicy osiągane jest zwykle między 3 a 6 godziną po podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu.²

W zakresie dawek terapeutycznych obserwuje się proporcjonalny do dawki wzrost wartości AUC (pola pod krzywą stężenia leku w czasie). W badaniach z wielokrotnym podawaniem tapentadolu (dwa razy na dobę) w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w dawkach 86 mg i 172 mg, zaobserwowano współczynnik akumulacji na poziomie 1,5 dla substancji macierzystej. Współczynnik ten wynika zarówno z okresów między kolejnymi dawkami, jak i z obserwowanego okresu półtrwania tapentadolu. Stabilne stężenie leku w surowicy osiągane jest drugiego dnia terapii.³

Wpływ pokarmu

Spożywanie tapentadolu po bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu prowadzi do zwiększenia wartości AUC o 8% i Cmax o 18%. Zmiany te uznano za klinicznie nieistotne, ponieważ mieszczą się w granicach normalnej zmienności międzyosobniczej parametrów farmakokinetycznych tapentadolu. Produkt leczniczy Palexia retard może być zatem przyjmowany zarówno z pokarmem, jak i niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Tapentadol podlega znacznej dystrybucji w całym organizmie. Po podaniu dożylnym, objętość dystrybucji (Vz) wynosi 540 ± 98 l. Wiązanie leku z białkami surowicy jest niewielkie i wynosi około 20%, co zmniejsza ryzyko interakcji farmakokinetycznych związanych z wypieraniem z miejsc wiązania z białkami.⁵

Metabolizm

Tapentadol podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi – około 97% leku macierzystego jest metabolizowane. Głównym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym, prowadzące do powstawania glukuronidów. Po podaniu doustnym około 70% dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonej (55% jako glukuronid i 15% jako siarczan tapentadolu).⁶

Podstawowym enzymem katalizującym reakcję glukuronidacji jest UDP-glukuronylotransferaza (UGT), a zwłaszcza jej izoformy UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Zaledwie 3% przyjętej dawki tapentadolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.⁷

Ponadto tapentadol jest metabolizowany do N-desmetylotapentadolu (13%) przez enzymy CYP2C9 i CYP2C19 oraz do hydroksytapentadolu (2%) przez CYP2D6. Pochodne te następnie podlegają reakcji sprzęgania. W związku z tym metabolizm zachodzący przy udziale układu cytochromu P450 jest mniej istotny niż proces glukuronidacji. Żaden z metabolitów tapentadolu nie przyczynia się do działania przeciwbólowego leku.⁸

Wydalanie

Tapentadol i jego metabolity są wydalane prawie wyłącznie (99%) przez nerki. Klirens całkowity po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min. Końcowy okres półtrwania po zastosowaniu doustnym wynosi przeciętnie 5-6 godzin.⁹

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu klinicznym wykazano, że średnia ekspozycja (AUC) na tapentadol była podobna w grupie osób w podeszłym wieku (65-78 lat) i młodych dorosłych (19-43 lat). Jednakże maksymalne stężenie leku (Cmax) było o 16% niższe u osób w podeszłym wieku w porównaniu z grupą młodych dorosłych.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach klinicznych wartości AUC i Cmax tapentadolu były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (od prawidłowej do ciężkiego zaburzenia czynności). Natomiast zaobserwowano zwiększoną ekspozycję (AUC) na O-glukuronid tapentadolu wraz z nasileniem stopnia niewydolności nerek.¹¹

U osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, AUC O-glukuronidu tapentadolu było odpowiednio 1,5, 2,5 i 5,5 razy większe w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększoną ekspozycję na tapentadol i wyższe stężenia leku w surowicy w porównaniu z osobami o prawidłowej czynności wątroby. Stosunek parametrów farmakokinetycznych dla grup pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wynosił odpowiednio:¹³

Dodatkowo u osób z bardziej nasilonym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano mniejszy udział powstałego O-glukuronidu tapentadolu.¹⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Tapentadol jest metabolizowany głównie w reakcjach glukuronidacji, a jedynie niewielka jego ilość jest metabolizowana na drodze utleniania. Glukuronidacja jest układem enzymatycznym o dużej wydajności i małym powinowactwie, który nie wysyca się łatwo nawet podczas choroby. Ponadto stężenia terapeutyczne leków są zwykle znacznie niższe niż stężenia potencjalnie hamujące glukuronidację. W związku z tym wystąpienie klinicznie istotnych interakcji na drodze glukuronidacji jest mało prawdopodobne.¹⁵

W badaniach farmakokinetycznych interakcji lek-lek analizowano możliwy wpływ paracetamolu, naproksenu, kwasu acetylosalicylowego i probenecydu na proces glukuronidacji tapentadolu. Badania kliniczne z zastosowaniem naproksenu (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) i probenecydu (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) wykazały wzrost stężenia i AUC tapentadolu odpowiednio o 17% i 57%. Ogólnie nie zaobserwowano jednak klinicznie istotnego wpływu na stężenie tapentadolu w surowicy.¹⁶

Przeprowadzono również badania interakcji tapentadolu z metoklopramidem oraz omeprazolem w celu oceny potencjalnego wpływu tych substancji na wchłanianie tapentadolu. Te badania również nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenia tapentadolu w surowicy.¹⁷

W badaniach in vitro nie stwierdzono potencjalnego wpływu tapentadolu na hamowanie lub indukcję enzymów cytochromu P450. W związku z tym wystąpienie klinicznie istotnych interakcji za pośrednictwem układu cytochromu P450 jest mało prawdopodobne.¹⁸

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Wchłanianie w populacji pediatrycznej

Przy zastosowaniu dawkowania dostosowanego do masy ciała, średnie stężenia tapentadolu w surowicy obserwowane w populacji pediatrycznej mieszczą się w zakresie stężeń obserwowanych u osób dorosłych.¹⁹

Efekt przyjmowania leku po spożyciu posiłku nie był specjalnie badany u dzieci i młodzieży. W badaniu fazy II/III przeprowadzonym w tej grupie wiekowej lek Palexia retard podawano niezależnie od przyjmowanej żywności. Na podstawie danych dotyczących skuteczności uzyskanych w tym badaniu, efekt podania leku po posiłku nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego. Lek Palexia retard może być zatem podawany dzieciom i młodzieży zarówno z jedzeniem, jak i bez jedzenia.²⁰

Dystrybucja w populacji pediatrycznej

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej, średnia (± SD) pozorna objętość dystrybucji (V/F) tapentadolu po doustnym podaniu tabletek tapentadolu o przedłużonym uwalnianiu w populacji pediatrycznej wynosiła:²¹

• 528 L (± 227 L) dla dzieci w wieku od 6 lat do mniej niż 12 lat
• 795 L (± 220 L) dla dzieci w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat

Biotransformacja w populacji pediatrycznej

U pacjentów w wieku powyżej 5 miesięcy metabolizm tapentadolu jest ekstensywny, podobnie jak u dorosłych.²²

Wydalanie w populacji pediatrycznej

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej, średni (± SD) pozorny klirens doustny (CL/F) tapentadolu po doustnym podaniu tabletek tapentadolu o przedłużonym uwalnianiu w populacji pediatrycznej wynosił:²³

• 135 L/h (± 51 L/h) dla dzieci w wieku od 6 lat do mniej niż 12 lat
• 180 L/h (± 45 L/h) dla dzieci w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat

Szczególne grupy pediatryczne

Produkt leczniczy Palexia retard nie był badany u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek i wątroby, dlatego nie ma danych dotyczących farmakokinetyki w tych grupach pacjentów.²⁴

Interakcje farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej

Nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji między lekami u dzieci i młodzieży, co oznacza, że dane dotyczące potencjalnych interakcji w tej grupie wiekowej są ograniczone.²⁵