Właściwości farmakokinetyczne
Orebriton 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru

Tikagrelor, substancja czynna leku Orebriton, charakteryzuje się liniową farmakokinetyką, co oznacza, że ekspozycja na tikagrelor oraz jego aktywny metabolit (AR-C124910XX) jest proporcjonalna do zastosowanej dawki w zakresie do 1260 mg. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tikagreloru z uwzględnieniem różnych aspektów jego działania w organizmie.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania tikagreloru charakteryzuje się dużą szybkością, z medianą czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) wynoszącą około 1,5 godziny. Główny metabolit AR-C124910XX, który również wykazuje aktywność farmakologiczną, powstaje szybko z tikagreloru, osiągając maksymalne stężenie po około 2,5 godziny. Badania farmakokinetyczne wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg tikagreloru na czczo u zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiąga wartość 529 ng/mL, natomiast pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wynosi 3451 ng*h/mL. Dla aktywnego metabolitu współczynniki względem związku macierzystego wynoszą 0,28 dla C_max i 0,42 dla AUC.²

Farmakokinetyka tikagreloru i jego aktywnego metabolitu u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie jest zasadniczo podobna do obserwowanej w populacji pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS wykazała, że w stanie stacjonarnym po podaniu tikagreloru w dawce 60 mg, mediana C_max wynosiła 391 ng/mL, a AUC 3801 ng*h/mL. Dla dawki 90 mg wartości te były odpowiednio wyższe – C_max wynosiło 627 ng/mL, a AUC 6255 ng*h/mL.³

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru została oszacowana na 36%. Spożycie wysokotłuszczowego posiłku wpływa na biodostępność leku, powodując zwiększenie AUC tikagreloru o 21% i zmniejszenie C_max aktywnego metabolitu o 22%, jednak nie powoduje zmian w C_max tikagreloru ani AUC aktywnego metabolitu. Te niewielkie zmiany uznaje się za mające minimalne znaczenie kliniczne, dlatego tikagrelor może być przyjmowany zarówno w trakcie posiłków, jak i niezależnie od nich. Warto odnotować, że zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp).⁴

W przypadku pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem całych tabletek, istnieje możliwość ich rozgniecenia i wymieszania z wodą. Badania wykazały, że tikagrelor podany w formie rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, zarówno doustnie jak i przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ma biodostępność porównywalną do tabletki podawanej w całości w zakresie AUC i C_max dla tikagreloru i jego aktywnego metabolitu. Należy jednak zauważyć, że ekspozycja początkowa (0,5 i 1 godzina po podaniu) tikagreloru zastosowanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z wodą była większa niż w przypadku tabletki niepokruszonej, przy czym profile stężeń w późniejszym okresie (od 2 do 48 godzin) były zasadniczo identyczne.⁵

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 L, co wskazuje na znaczącą dystrybucję tkankową. Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego – w ponad 99,0%. Tak wysoki stopień wiązania z białkami ma istotne znaczenie dla farmakokinetyki leku i jego biodostępności.^99,0%).”>6

Metabolizm

Tikagrelor podlega metabolizmowi głównie w wątrobie. Enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i powstawanie jego aktywnego metabolitu jest przede wszystkim CYP3A4. Interakcje tikagreloru z innymi substratami izoenzymu CYP3A mogą obejmować zarówno aktywację, jak i hamowanie tego enzymu.⁷

Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, również wykazuje aktywność farmakologiczną, co potwierdzono w badaniach in vitro, w których wiązał się on z receptorem płytkowym ADP P2Y12. Ogólnoustrojowe narażenie na aktywny metabolit stanowi około 30-40% narażenia na tikagrelor, co wskazuje na jego znaczący udział w całkowitym efekcie farmakologicznym leku.⁸

Eliminacja

Podstawową drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. W badaniach z użyciem znakowanego radioaktywnie tikagreloru stwierdzono, że średni wychwyt zwrotny radioaktywności wynosił około 84%, z czego 57,8% w kale i 26,5% w moczu. Co istotne, odzyskany tikagrelor i jego aktywny metabolit w moczu stanowiły w obu przypadkach mniej niż 1% zastosowanej dawki, co wskazuje na minimalny udział eliminacji nerkowej w postaci niezmienionej. Główną drogą eliminacji aktywnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią.⁹

Średni okres półtrwania tikagreloru wynosi około 7 godzin, natomiast dla aktywnego metabolitu jest nieznacznie dłuższy i wynosi 8,5 godziny.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne w populacjach pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) wykazały, że u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) narażenie na tikagrelor było o około 25% większe dla parametrów C_max i AUC, w porównaniu do młodszych pacjentów. Podobnie zwiększone narażenie obserwowano dla aktywnego metabolitu. Pomimo tych różnic, uważa się, że nie mają one istotnego znaczenia klinicznego i nie wymagają dostosowania dawkowania.¹¹

Dzieci i młodzież

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki tikagreloru u dzieci i młodzieży są ograniczone i dotyczą głównie pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. W badaniu HESTIA 3 pacjentom w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, o różnych kategoriach wagowych (≥12 do ≤24 kg, >24 do ≤48 kg oraz >48 kg), podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Dawkowanie było dostosowane do masy ciała i wynosiło odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę.^{24 do ≤ 48 kg i > 48 kg podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę.”>12}

Przeprowadzona analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC w stanie stacjonarnym wynosiło od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie C_max mieściło się w zakresie od 143 ng/ml do 206 ng/ml. Wartości te wskazują na odpowiednią ekspozycję na lek w badanej populacji pediatrycznej.¹³

Różnice między płciami

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u kobiet ekspozycja na tikagrelor i jego aktywny metabolit jest większa niż u mężczyzn. Pomimo obserwowanych różnic, uznaje się, że nie mają one istotnego znaczenia klinicznego i nie wymagają dostosowania dawkowania w zależności od płci.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) narażenie na tikagrelor było o około 20% mniejsze, natomiast narażenie na aktywny metabolit było większe o około 17% w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.<sup data-drug="Orebriton" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15

Szczególną uwagę zwrócono na pacjentów z krańcową chorobą nerek poddawanych hemodializie. W tej grupie wartości AUC i C_max tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były odpowiednio o 38% i 51% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor był podawany bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie ulega usuwaniu podczas dializy. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrastała w mniejszym stopniu – AUC o 13-14%, a C_max o 17-36%.¹⁶

Co istotne, działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów z krańcową chorobą nerek i podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości C_max i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe w porównaniu do odpowiadających im zdrowych osobników. Pomimo tych różnic, działanie tikagreloru hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach.¹⁸

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Również brak jest dostępnych informacji na temat farmakokinetyki leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieco większe w porównaniu do pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Na podstawie dostępnych danych uznaje się, że nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²⁰

Różnice etniczne

Badania wykazały istotne różnice w biodostępności tikagreloru w zależności od pochodzenia etnicznego pacjentów:

• U pacjentów pochodzenia azjatyckiego średnia biodostępność jest o 39% większa w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej.²¹
• U pacjentów określających swoją rasę jako czarną biodostępność tikagreloru jest o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej.²²
• W badaniach farmakologii klinicznej ekspozycja (C_max i AUC) na tikagrelor u uczestników pochodzenia japońskiego była o około 40% wyższa (20% po korekcie względem masy ciała) w porównaniu do osób pochodzenia kaukaskiego.²³
• U pacjentów określających swoje pochodzenie jako latynoamerykańskie lub latynoskie ekspozycja na tikagrelor była podobna do tej u pacjentów rasy kaukaskiej.²⁴

Obserwowane różnice w biodostępności tikagreloru w zależności od pochodzenia etnicznego mają znaczenie kliniczne i powinny być brane pod uwagę przy indywidualizacji terapii.

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych tikagreloru