Działania niepożądane leku Orebriton 90 mg

Profil bezpieczeństwa tikagreloru (substancji czynnej leku Orebriton) został szczegółowo przebadany w ramach dwóch dużych badań klinicznych fazy 3 – PLATO i PEGASUS, w których łącznie uczestniczyło ponad 39 000 pacjentów. Wyniki tych badań pozwoliły na dokładne określenie częstości i charakteru działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku.¹

Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych

W badaniu PLATO pacjenci przyjmujący tikagrelor częściej przerywali leczenie z powodu wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu do grupy otrzymującej klopidogrel (7,4% vs 5,4%). Podobną tendencję zaobserwowano w badaniu PEGASUS, gdzie 16,1% pacjentów w grupie leczonej tikagrelorem w dawce 60 mg w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) przerwało leczenie w porównaniu do 8,5% pacjentów otrzymujących ASA w monoterapii.²

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych tikagrelorem były krwawienia i duszność. Te działania niepożądane wymagają szczególnej uwagi podczas monitorowania stanu pacjenta.³

Klasyfikacja działań niepożądanych

Działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu tikagreloru do obrotu zostały sklasyfikowane według częstości występowania i układów narządów zgodnie z klasyfikacją MedDRA.⁴

Częstość występowania działań niepożądanych określono według następującej konwencji:

• Bardzo często: ≥1/10 (występuje częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
• Często: ≥1/100 do <1/10 (występuje u 1 do 10 na 100 pacjentów)
• Niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 (występuje u 1 do 10 na 1000 pacjentów)
• Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000 (występuje u 1 do 10 na 10 000 pacjentów)
• Bardzo rzadko: <10 000 (występuje rzadziej niż u 1 na 10 000 pacjentów)
• Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych

<sup data-drug="Orebriton" data-section="Działania niepożądane" title="W obrębie każdej grupy SOC działania niepożądane uporządkowano według częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (5

Tabela działań niepożądanych

Objaśnienia do tabeli:

• ᵃ np. krwawienie z nowotworu pęcherza moczowego, wrzodu żołądka, nowotworu okrężnicy
• ᵇ np. zwiększona skłonność do powstawania siniaków, krwiak samoistny, skaza krwotoczna
• ᶜ Zaobserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu
• ᵈ Dane dotyczące częstości pochodzą z obserwacji laboratoryjnych (zwiększenie stężenia kwasu moczowego do >górna granica normy w stosunku do stanu wyjściowego poniżej lub zakresie normy. Zwiększenie stężenia kreatyniny o >50% w stosunku do stanu wyjściowego) i nie stanowią ogólnej częstości ze zgłoszeń wszystkich zdarzeń niepożądanych
• ᵉ np. krwawienie do spojówki, siatkówki, gałki ocznej
• ᶠ np. krwotok z nosa, krwioplucie
• ᵍ np. krwawienie z dziąseł, krwotok z odbytu, krwotok z wrzodu żołądka
• ʰ np. siniaki, krwotok do skóry, wybroczyny krwawe
• ⁱ np. krwawienie do stawu, krwotok mięśniowy
• ʲ np. krwiomocz, krwotoczne zapalenie pęcherza
• ᵏ np. krwotok z pochwy, hematospermia, krwotok pomenopauzalny
• ˡ np. stłuczenie, krwiak urazowy, krwotok urazowy
• ᵐ tj. spontaniczny, związany z zabiegiem lub urazowy krwotok śródczaszkowy

^{górna granica normy w stosunku do stanu wyjściowego poniżej lub zakresie normy.”>6}

Szczegółowa analiza wybranych działań niepożądanych

Krwawienia

Krwawienia stanowią jedno z najistotniejszych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tikagreloru. Ryzyko krwawień zostało szczegółowo przeanalizowane zarówno w badaniu PLATO, jak i PEGASUS.⁷

Wyniki badania PLATO dotyczące krwawień

W badaniu PLATO porównującym tikagrelor z klopidogrelem zaobserwowano, że ogólna częstość występowania ciężkich krwawień była podobna (11,6% dla tikagreloru i 11,2% dla klopidogrelu, p=0,4336). Jednakże w grupie przyjmującej tikagrelor odnotowano istotnie większą częstość ciężkich krwawień niezwiązanych z zabiegami pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) (4,5% vs 3,8%, p=0,0264).⁸

Zdefiniowane kategorie krwawień w badaniu PLATO:

• Ciężkie krwawienie prowadzące do zgonu/zagrażające życiu: krwawienie klinicznie jawne ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o >50 g/l lub z przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do zgonu; lub śródczaszkowe; lub do worka osierdziowego z tamponadą serca; lub ze wstrząsem hipowolemicznym lub ciężkim niedociśnieniem wymagającym podania leków wazopresyjnych lub wykonania zabiegu chirurgicznego
• Ciężkie inne krwawienie: klinicznie jawne, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30-50 g/l lub z przetoczeniem 2-3 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do znacznej niepełnosprawności
• Niewielkie krwawienie: wymaga interwencji medycznej w celu jego zatrzymania lub wyleczenia

^{50 g/l stężenia hemoglobiny lub z przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do zgonu; lub śródczaszkowe; lub do worka osierdziowego z tamponadą serca; lub ze wstrząsem hipowolemicznym lub ciężkim niedociśnieniem wymagającym podania leków wazopresyjnych lub wykonania zabiegu chirurgicznego. […] Ciężkie inne: jednoznaczne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30 – 50 g/l lub z przetoczeniem 2 – 3 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do znacznej niepełnosprawności. […] Niewielkie krwawienie: wymaga interwencji medycznej w celu jego zatrzymania lub wyleczenia.”>9}

Krwawienia związane z zabiegiem CABG

W badaniu PLATO u 42% z 1584 pacjentów (12% kohorty), którzy przeszli zabieg pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), wystąpiło poważne prowadzące do zgonu lub zagrażające życiu krwawienie, przy czym nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczonymi tikagrelorem i klopidogrelem. Zakończone zgonem krwawienie po CABG wystąpiło u 6 pacjentów w każdej grupie badanej.¹⁰

Krwawienia niezwiązane z CABG

Gdy wykluczono krwawienia związane z zabiegami, analiza wykazała większą częstość krwawień w grupie otrzymującej tikagrelor niż klopidogrel. Do przerwania leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z zabiegami dochodziło częściej w grupie stosującej tikagrelor (2,9%) niż w grupie stosującej klopidogrel (1,2%; p<0,001).<sup data-drug="Orebriton" data-section="Działania niepożądane" title="Krwawienia niezwiązane z CABG i krwawienia niezwiązane z zabiegami: Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem poważnych, niezwiązanych z CABG, prowadzących do zgonu/zagrażających życiu krwawień wg definicji krwawień PLATO, jednak ciężkie krwawienia ogółem wg PLATO, ciężkie krwawienia wg TIMI oraz ciężkie + niewielkie krwawienia wg TIMI występowały częściej w grupie otrzymującej tikagrelor. […] Do przerwania leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z zabiegami dochodziło częściej w grupie stosującej tikagrelor (2,9%) niż w grupie stosującej klopidogrel (1,2%; p11

Krwawienia śródczaszkowe w badaniu PLATO

W badaniu PLATO stwierdzono większą liczbę krwawień śródczaszkowych niezwiązanych z zabiegami w przypadku tikagreloru (n=27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3%) niż w przypadku klopidogrelu (n=14 krwawień, 0,2%), w tym 11 krwawień w przypadku tikagreloru i 1 w przypadku klopidogrelu prowadziło do zgonu. Nie stwierdzono różnicy pod względem ogólnej liczby krwawień prowadzących do zgonu.¹²

Wyniki badania PEGASUS dotyczące krwawień

W badaniu PEGASUS porównującym tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy na dobę z ASA w monoterapii, częstość występowania poważnych krwawień wg TIMI była większa w grupie tikagreloru. Nie stwierdzono zwiększenia ryzyka krwawień prowadzących do zgonu, a jedynie niewielkie zwiększenie częstości krwotoków śródczaszkowych w porównaniu ze stosowaniem ASA w monoterapii.¹³

W badaniu obserwowano nieliczne krwawienia prowadzące do zgonu: 11 (0,3%) podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg i 12 (0,3%) podczas stosowania ASA w monoterapii. Zwiększenie ryzyka krwawień w grupie tikagreloru wynikało głównie z większej częstości innych poważnych krwawień związanych ze zdarzeniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego.¹⁴

Krwawienia śródczaszkowe w badaniu PEGASUS

Samoistne krwawienia śródczaszkowe występowały z podobną częstością u pacjentów otrzymujących tikagrelor w dawce 60 mg i ASA w monoterapii (n=13, 0,2% w obu badanych grupach). W przypadku urazowych i zabiegowych krwotoków śródczaszkowych zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości w grupie tikagreloru (n=15, 0,2%) w porównaniu z grupą ASA (n=10, 0,1%). Odnotowano 6 przypadków śmiertelnych krwotoków śródczaszkowych w grupie tikagreloru i 5 przypadków w grupie ASA.¹⁵

Duszność

Duszność jest drugim, obok krwawień, najczęściej występującym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem tikagreloru. W badaniu PLATO duszność zgłaszało 13,8% pacjentów leczonych tikagrelorem w porównaniu do 7,8% pacjentów leczonych klopidogrelem.¹⁶

U 2,2% pacjentów leczonych tikagrelorem i u 0,6% leczonych klopidogrelem badacze uznali duszność za związaną przyczynowo z leczeniem. Większość przypadków duszności miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i najczęściej była zgłaszana jako pojedynczy epizod wcześnie po rozpoczęciu leczenia.¹⁷

Pacjenci z chorobą płuc

Pacjenci z astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) leczeni tikagrelorem mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia duszności w porównaniu do pacjentów leczonych klopidogrelem. U pacjentów z astmą/POChP częstość występowania nie-ciężkiej duszności wynosiła 3,29% w grupie tikagreloru vs 0,53% w grupie klopidogrelu. Częstość występowania ciężkiej duszności wynosiła odpowiednio 0,38% vs 0,00%.¹⁸

Duszność związana ze stosowaniem tikagreloru nie jest związana z nową lub pogarszającą się chorobą serca lub płuc. W badaniu PEGASUS duszność odnotowano u 14,2% pacjentów otrzymujących tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy na dobę i u 5,5% pacjentów otrzymujących ASA w monoterapii.¹⁹

Zaburzenia metaboliczne

Zwiększone stężenie kwasu moczowego

W badaniu PLATO zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy powyżej górnej granicy normy obserwowano u 22% pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do 13% pacjentów stosujących klopidogrel. W badaniu PEGASUS odpowiednie wartości wynosiły 9,1% dla tikagreloru w dawce 60 mg i 5,5% dla placebo.²⁰

Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wzrosło o około 15% u osób stosujących tikagrelor w porównaniu do wzrostu o około 7,5% u pacjentów leczonych klopidogrelem. Po zakończeniu leczenia zaobserwowano zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w grupie tikagreloru, ale nie w grupie klopidogrelu.²¹

W badaniu PEGASUS stwierdzono odwracalne zwiększenie średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy o 5,6% w przypadku tikagreloru w dawce 60 mg, wobec zmniejszenia o 1,5% w grupie placebo. Częstość występowania dnawego zapalenia stawów w badaniu PEGASUS wynosiła 1,5% dla tikagreloru w dawce 60 mg i 1,1% dla placebo.²²

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego Orebriton do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.²³

Dane kontaktowe:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl