Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Orebriton

Podczas badań przedklinicznych tikagreloru i jego głównego metabolitu, przeprowadzono szereg analiz w celu oceny bezpieczeństwa farmakoterapii. Konwencjonalne badania farmakologiczne, badania toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym oraz badania potencjalnej genotoksyczności nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u ludzi.¹

Działania na przewód pokarmowy

W badaniach przedklinicznych na kilku gatunkach zwierząt zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego przy narażeniu odpowiadającym warunkom klinicznym u ludzi.²

Potencjał karcynogenny

U samic szczurów otrzymujących duże dawki tikagreloru zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraków macicy oraz gruczolaków wątroby. Mechanizm powstawania guzów macicy u szczurów związany jest prawdopodobnie z zaburzeniem równowagi hormonalnej, która może prowadzić do powstawania zmian nowotworowych u tego gatunku.³

W przypadku gruczolaków wątroby, mechanizm ich powstawania wiąże się najprawdopodobniej ze specyficznym dla gryzoni zwiększeniem aktywności enzymatycznej w wątrobie. Z tego powodu uważa się za mało prawdopodobne, aby zaobserwowane w badaniach przedklinicznych przypadki działania rakotwórczego miały istotne znaczenie dla ludzi.⁴

Wpływ na rozród i rozwój

W badaniach na szczurach zaobserwowano niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych, przy czym margines bezpieczeństwa wynosił 5,1.⁵

U płodów królików, którym podawano duże dawki tikagreloru, obserwowano niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego, pomimo braku oznak toksyczności u ciężarnych samic. W tym przypadku margines bezpieczeństwa wynosił 4,5.⁶

Badania na szczurach i królikach wykazały szkodliwy wpływ tikagreloru na reprodukcję, objawiający się:⁷

• Niewielkim zmniejszeniem przyrostu masy ciała ciężarnych samic
• Zmniejszoną przeżywalnością noworodków
• Mniejszą wagą urodzeniową potomstwa
• Opóźnionym wzrostem potomstwa

Tikagrelor powodował nieregularne cykle (głównie wydłużone) u samic szczurów, jednak nie wpływał na ogólną płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów.⁸

Przenikanie do mleka

Badania farmakokinetyczne z wykorzystaniem tikagreloru znakowanego radioaktywnie wykazały, że zarówno substancja czynna, jak i jej metabolity przenikają do mleka szczurów.⁹