Właściwości farmakodynamiczne ondansetronu

Ondansetron należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciw wymiotom i nudnościom, a dokładniej antagonistów receptora serotoninowego (5-HT3). Według klasyfikacji ATC przypisany jest kod A04 AA01. Lek ten wykazuje silne działanie przeciwwymiotne poprzez selektywny antagonizm wobec receptorów serotoninowych typu 3, co ma kluczowe znaczenie w kontrolowaniu nudności i wymiotów w różnych sytuacjach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Ondansetron jest silnym, wysoce wybiórczym antagonistą receptora 5-HT3. Mimo że dokładny mechanizm działania leku w kontrolowaniu nudności i wymiotów nie został w pełni poznany, obecne dane wskazują na wielopoziomowe oddziaływanie na drogi przekaźnictwa serotoninergicznego. Chemioterapia oraz radioterapia mogą powodować uwalnianie serotoniny (5-HT) w jelicie cienkim, co inicjuje odruch wymiotny poprzez aktywację dośrodkowych włókien nerwu błędnego za pośrednictwem receptorów 5-HT3. Ondansetron, blokując te receptory, hamuje powstawanie tego odruchu.²

Działanie ondansetronu obejmuje również wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego może prowadzić do uwolnienia serotoniny w area postrema – wyspecjalizowanej strukturze zlokalizowanej w dnie komory czwartej mózgu, co może wywoływać wymioty o charakterze ośrodkowym. Skuteczność ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów indukowanych chemioterapią (CINV) oraz radioterapią (RINV) wynika zatem prawdopodobnie z jego antagonistycznego działania na receptory 5-HT3 zlokalizowane zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym.³

W przypadku zapobiegania i leczenia nudności i wymiotów pooperacyjnych (PONV), mechanizm działania ondansetronu nie został jeszcze w pełni ustalony, ale prawdopodobnie jest analogiczny do mechanizmu przeciwdziałania wymiotom wywołanym chemioterapią. Co istotne, ondansetron nie wpływa na stężenie prolaktyny w osoczu, a jego rola w hamowaniu wymiotów wywoływanych przez opiaty pozostaje przedmiotem badań.⁴

Wpływ na odstęp QT

Istotnym aspektem profilu farmakodynamicznego ondansetronu jest jego wpływ na elektrokardiogram, szczególnie na odstęp QTc. Badanie kliniczne przeprowadzone z zastosowaniem metodologii podwójnie ślepej próby, randomizacji oraz kontroli placebo i aktywnego komparatora (moksyfloksacyna) w układzie naprzemiennym (cross-over) z udziałem 58 zdrowych dorosłych ochotników obojga płci dostarczyło istotnych danych w tym zakresie.⁵

W badaniu tym zastosowano ondansetron w dwóch dawkach – 8 mg oraz 32 mg, podawanych w postaci infuzji dożylnej trwającej 15 minut. Wyniki pokazały, że po zastosowaniu większej dawki (32 mg), maksymalna średnia różnica w odstępie QTcF w porównaniu do placebo (po skorygowaniu wartości wyjściowych) wyniosła 19,6 milisekund, z górną granicą 90% przedziału ufności na poziomie 21,5 milisekund. Dla mniejszej dawki (8 mg), analogiczna różnica była znacznie mniejsza – 5,8 milisekund (górna granica 90% przedziału ufności: 7,8 ms).⁶

Co istotne, w opisywanym badaniu nie zanotowano pomiarów odstępu QTc przekraczających 480 milisekund ani przypadków wydłużenia tego odstępu o ponad 60 milisekund. Dodatkowo nie zaobserwowano znaczących zmian w innych parametrach elektrokardiograficznych, takich jak odstęp PR czy zespół QRS.⁷

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Nudności i wymioty indukowane chemioterapią (CINV)

Skuteczność ondansetronu w populacji pediatrycznej została solidnie udokumentowana w szeregu badań klinicznych. Jednym z kluczowych było randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą z udziałem 415 pacjentów w wieku 1-18 lat (oznaczone jako S3AB3006). W badaniu tym porównywano dwa schematy dawkowania ondansetronu u dzieci otrzymujących chemioterapię przeciwnowotworową:⁸

• Grupa 1: Ondansetron w dawce 5 mg/m² powierzchni ciała podawany dożylnie, a następnie ondansetron w dawce 4 mg doustnie po 8-12 godzinach
• Grupa 2: Ondansetron w dawce 0,45 mg/kg masy ciała podawany dożylnie, a następnie placebo doustnie po 8-12 godzinach

Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez kolejne 3 dni. Analiza wyników wykazała, że całkowite ustąpienie wymiotów w dniu o ich największym nasileniu uzyskano u 49% pacjentów w grupie 1 oraz u 41% pacjentów w grupie 2. Nie zaobserwowano istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa między obiema grupami.⁹

W innym badaniu (S3AB4003), które również było randomizowane i prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, uczestniczyło 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat. Wykazano w nim znaczącą skuteczność ondansetronu w połączeniu z deksametazonem. Całkowite ustąpienie wymiotów w dniu ich największego nasilenia w trakcie chemioterapii stwierdzono:¹⁰

• U 73% pacjentów otrzymujących ondansetron dożylnie (5 mg/m² powierzchni ciała) w skojarzeniu z deksametazonem (2-4 mg doustnie)
• U 71% pacjentów otrzymujących ondansetron w postaci syropu (8 mg) w połączeniu z deksametazonem (2-4 mg doustnie)

Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup kontynuowali leczenie ondansetronem w dawce 4 mg w postaci syropu, przyjmowanym dwa razy na dobę przez 2 dni. Podobnie jak w poprzednim badaniu, nie odnotowano różnic w częstości występowania i rodzaju działań niepożądanych między badanymi grupami.¹¹

Skuteczność ondansetronu badano również u bardzo młodych dzieci. W otwartym, nieporównawczym badaniu bez grupy kontrolnej (S3AB40320) wzięło udział 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy. Wszystkie dzieci przed rozpoczęciem chemioterapii otrzymywały trzy dawki ondansetronu po 0,15 mg/kg masy ciała, podawane dożylnie przez 30 minut: pierwszą przed chemioterapią, a kolejne po 4 i 8 godzinach od pierwszej dawki. Całkowite ustąpienie wymiotów zaobserwowano u 56% pacjentów.¹²

W kolejnym otwartym, nieporównawczym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A239) uczestniczyło 28 dzieci. Analizowano skuteczność schematu obejmującego pojedynczą dożylną dawkę ondansetronu 0,15 mg/kg masy ciała, po której podawano dwie kolejne dawki doustne: 4 mg u dzieci poniżej 12 lat oraz 8 mg u dzieci w wieku 12 lat i starszych. W tym badaniu całkowite ustąpienie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów.<sup data-drug="Ondansetron Kabi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W innym otwartym, nieporównawczym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A239), badano skuteczność stosowania pojedynczej dożylnej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg mc., po której podawano dwie kolejne dawki ondansetronu 4 mg u dzieci w wieku 13

Nudności i wymioty pooperacyjne (PONV)

Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym u dzieci oceniano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, które objęło 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek postkoncepcyjny ≥44 tygodni, masa ciała ≥3 kg). Zakwalifikowani pacjenci mieli status ASA ≤III i byli poddawani planowym zabiegom operacyjnym ze znieczuleniem. Ondansetron podawano w dawce 0,1 mg/kg masy ciała w ciągu 5 minut od rozpoczęcia znieczulenia.¹⁴

Wyniki wykazały znaczącą przewagę ondansetronu nad placebo – odsetek pacjentów, u których wymioty wystąpiły przynajmniej raz w ciągu 24-godzinnego okresu obserwacji (populacja zgodna z zamiarem leczenia), był istotnie mniejszy w grupie ondansetronu (11%) w porównaniu z placebo (28%), p<0,0001.<sup data-drug="Ondansetron Kabi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów, u których wymioty wystąpiły przynajmniej raz w ciągu 24-godzinnego badania (populacja „według zamierzonego leczenia") był większy wśród pacjentów stosujących placebo niż u pacjentów, którym podano ondansetron (28% vs. 11%, p15

Dodatkowe dane dotyczące skuteczności ondansetronu w zapobieganiu PONV u dzieci pochodzą z czterech badań z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, przeprowadzonych łącznie na 1469 dziewczynkach i chłopcach w wieku od 2 do 12 lat poddawanych znieczuleniu ogólnemu. Pacjentów losowo przydzielano do dwóch grup:¹⁶

• Grupa otrzymująca pojedyncze dożylne podanie ondansetronu (0,1 mg/kg masy ciała dla pacjentów o masie ≤40 kg i 4 mg dla pacjentów o masie >40 kg; n=735)
• Grupa otrzymująca placebo (n=734)

Ondansetron podawano przez co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed lub po indukcji znieczulenia. We wszystkich badaniach wykazano, że ondansetron był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym.¹⁷

* CR – całkowita odpowiedź (brak wymiotów, brak leków ratunkowych)¹⁸