Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ondansetronu

Kompleksowe badania przedkliniczne leku Ondansetron Kabi dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania substancji czynnej ondansetron przed wprowadzeniem jej do praktyki klinicznej. Dane uzyskane z badań przedklinicznych nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi w oparciu o standardowe badania obejmujące toksyczność po podaniu wielokrotnym, potencjał genotoksyczny oraz możliwe działanie rakotwórcze.¹

Wpływ na repolaryzację serca

W badaniach przedklinicznych wykazano potencjalny wpływ ondansetronu na funkcję serca. Badanie przeprowadzone na sklonowanych kanałach jonowych komórek serca ludzkiego wykazało, że ondansetron może wpływać na proces repolaryzacji serca poprzez mechanizm blokady kanałów potasowych hERG w stężeniach, które mogą mieć znaczenie kliniczne.² Obserwacje te zostały potwierdzone w badaniach klinicznych, gdzie u zdrowych ochotników zaobserwowano zależne od dawki wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie.³

Badania toksykologii reprodukcyjnej

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalny wpływ ondansetronu na płód i rozwój potomstwa. Badania toksykologii reprodukcyjnej z udziałem szczurów i królików nie wykazały żadnych oznak szkodliwego działania na płód w przypadku podawania ondansetronu w okresie organogenezy. W tych badaniach stosowano dawki około 6-krotnie większe niż maksymalna zalecana dawka doustna u ludzi w przypadku szczurów i 24-krotnie większe w przypadku królików (maksymalna zalecana dawka doustna u ludzi wynosi 24 mg/dobę, przeliczając na powierzchnię ciała).⁴

Rozwój embrionalno-płodowy

W szczegółowych badaniach rozwoju embrionalno-płodowego ciężarne zwierzęta (szczury i króliki) otrzymywały doustne dawki ondansetronu w okresie organogenezy. Szczury otrzymywały dawki do 15 mg/kg mc./dobę, a króliki do 30 mg/kg mc./dobę. Jedynym obserwowanym skutkiem u matek było niewielkie zmniejszenie przyrostu masy ciała u królików. Nie stwierdzono natomiast żadnego istotnego wpływu ondansetronu na rozwój potomstwa u obu gatunków. Warto podkreślić, że stosowane dawki były wielokrotnie wyższe od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi – w przypadku szczurów dawka 15 mg/kg mc./dobę była około 6 razy większa od maksymalnej zalecanej dawki doustnej dla ludzi, a w przypadku królików dawka 30 mg/kg mc./dobę była około 24 razy większa (w przeliczeniu na powierzchnię ciała).⁵

Rozwój przed- i pourodzeniowy

Przeprowadzono również badania toksyczności rozwojowej przed- i pourodzeniowej, w których ciężarne szczury otrzymywały doustnie dawki ondansetronu do 15 mg/kg mc./dobę od 17. dnia ciąży do 21. dnia okresu laktacji. Z wyjątkiem niewielkiego zmniejszenia przyrostu masy ciała matki, nie zaobserwowano istotnego wpływu ondansetronu na:

• Ciężarne szczury
• Rozwój przedurodzeniowy potomstwa
• Rozwój pourodzeniowy potomstwa
• Zdolności reprodukcyjne potomstwa (pokolenia F1)

Należy podkreślić, że dawka 15 mg/kg mc./dobę stosowana u szczurów była około 6 razy większa niż maksymalna zalecana dawka doustna dla ludzi wynosząca 24 mg/dobę (w przeliczeniu na powierzchnię ciała).⁶

Przenikanie do mleka

Istotną informacją z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że ondansetron i jego metabolity wykazują zdolność do gromadzenia się w mleku. Badania na szczurach wykazały, że ondansetron i jego metabolity kumulują się w mleku, a stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosił 5,2:1.⁷ Ta obserwacja może mieć znaczenie przy rozważaniu stosowania ondansetronu u kobiet karmiących piersią.

Podsumowanie danych przedklinicznych

Kompleksowe badania przedkliniczne ondansetronu dostarczają danych wskazujących na wysoki profil bezpieczeństwa substancji. Wykazano brak istotnego potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego. Nie stwierdzono również niekorzystnego wpływu na rozwój płodu, nawet przy zastosowaniu dawek wielokrotnie przewyższających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Jedyny obszar wymagający uwagi klinicznej to potencjalny wpływ ondansetronu na repolaryzację serca poprzez blokadę kanałów potasowych hERG, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT w elektrokardiogramie.⁸