Wprowadzenie do farmakokinetyki ondansetronu

Ondansetron Kabi jest dostępny jako roztwór do infuzji w dwóch stężeniach: 0,08 mg/ml oraz 0,16 mg/ml. Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu charakteryzują się stabilnością przy zastosowaniu dawek wielokrotnych, co oznacza, że parametry farmakokinetyczne nie ulegają istotnym zmianom podczas terapii wielodawkowej. Warto podkreślić, że bezpośrednia zależność między stężeniem ondansetronu w osoczu a jego działaniem przeciwwymiotnym nie została jednoznacznie określona, co ma znaczenie przy planowaniu terapii indywidualnej.¹

Procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu dożylnym 4 mg ondansetronu w 5-minutowej infuzji obserwuje się szybkie osiągnięcie maksymalnego stężenia w osoczu, wynoszące około 65 ng/ml. Jest to wartość referencyjna dla oceny biodostępności leku podawanego innymi drogami.²

Dystrybucja

Dystrybucja ondansetronu po podaniu różnymi drogami (doustną, domięśniową i dożylną) wykazuje podobny charakter. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku w tkankach organizmu. Istotnym aspektem farmakokinetyki ondansetronu jest porównywalna ekspozycja układowa po podaniu domięśniowym i dożylnym. Wiązanie z białkami osocza mieści się w zakresie 70-76%, co nie klasyfikuje ondansetronu jako leku silnie wiążącego się z białkami.³

Metabolizm

Ondansetron podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Metabolizm zachodzi głównie poprzez szlaki enzymatyczne wątroby, co prowadzi do skutecznego usuwania leku z krążenia. Interesującą cechą jest brak wpływu polimorfizmu enzymu CYP2D6 (znanego również jako polimorfizm debryzochiny) na parametry farmakokinetyczne ondansetronu, co odróżnia ten lek od wielu innych substancji metabolizowanych w wątrobie.⁴

Eliminacja

Eliminacja ondansetronu charakteryzuje się niskim odsetkiem wydalania nerkowego w niezmienionej postaci – mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydzielane w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania ondansetronu wynosi około 3 godziny u osób dorosłych z prawidłową funkcją wątroby i nerek.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice zależne od płci

Zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce ondansetronu w zależności od płci. U kobiet, w porównaniu do mężczyzn, odnotowano:

• Szybsze wchłanianie po podaniu doustnym
• Większy stopień wchłaniania po podaniu doustnym
• Mniejszy ogólnoustrojowy klirens (po dostosowaniu do masy ciała)
• Mniejszą objętość dystrybucji (po dostosowaniu do masy ciała)

Różnice te należy uwzględnić przy interpretacji badań klinicznych oraz potencjalnie przy indywidualizacji terapii.⁶

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka ondansetronu u dzieci i młodzieży (od 1 miesiąca do 17 lat) wykazuje pewne charakterystyczne cechy, zróżnicowane w zależności od wieku pacjenta:

Niemowlęta w wieku 1-4 miesięcy

U niemowląt w wieku 1-4 miesięcy (n=19) poddawanych zabiegom chirurgicznym:

• Klirens znormalizowany względem masy ciała jest zmniejszony o około 30% w porównaniu z dziećmi w wieku 5-24 miesięcy
• Średni okres półtrwania wynosi 6,7 godziny, co jest wartością znacznie wyższą niż u starszych dzieci
• Różnice te można częściowo wyjaśnić większą zawartością procentową wody w organizmie niemowląt i wynikającą z tego większą objętością dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron

⁷

Dzieci w wieku 3-12 lat

W grupie dzieci w wieku 3-12 lat poddawanych zabiegom operacyjnym w znieczuleniu ogólnym:

• Wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu są mniejsze niż u dorosłych
• Oba parametry zwiększają się liniowo proporcjonalnie do masy ciała
• W wieku 12 lat parametry farmakokinetyczne osiągają wartości zbliżone do młodych dorosłych
• Po normalizacji względem masy ciała, wartości klirensu i objętości dystrybucji są porównywalne między różnymi grupami wiekowymi

⁸

Analiza farmakokinetyczna w szerokiej grupie wiekowej

Kompleksowa analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u 428 pacjentów (chorych na raka, operowanych i zdrowych ochotników) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat, po dożylnym podaniu ondansetronu, wykazała, że:

• Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) ondansetronu po podaniu doustnym lub dożylnym u dzieci i młodzieży była porównywalna do ekspozycji u osób dorosłych, z wyjątkiem niemowląt w wieku 1-4 miesięcy
• Objętość dystrybucji zależała od wieku – była niższa u osób dorosłych niż u niemowląt i dzieci
• Klirens był zależny od masy ciała, a nie od wieku, z wyjątkiem niemowląt w wieku 1-4 miesięcy
• U niemowląt poniżej 6 miesiąca życia otrzymujących pojedynczą dawkę w leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów (PONV), zmniejszony klirens prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego

⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne wczesnej fazy I przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku ujawniły specyficzne zmiany związane z wiekiem:

• Niewielkie zmniejszenie klirensu ondansetronu
• Wydłużenie okresu półtrwania
• Znacząca zmienność osobnicza parametrów farmakokinetycznych między pacjentami młodymi (< 65 lat) a starszymi (≥ 65 lat)

W badaniach klinicznych dotyczących przeciwwymiotnego działania ondansetronu u pacjentów z nowotworami (CINV) nie zaobserwowano istotnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności między pacjentami młodymi a w podeszłym wieku, które uzasadniałyby odmienne dawkowanie u osób starszych. Jednakże nowsze dane dotyczące stężeń ondansetronu w osoczu oraz modelowania farmakokinetycznego wykazały, że u pacjentów w wieku ≥ 75 lat przewiduje się większy wpływ na odstęp QTc w porównaniu do młodszych dorosłych pacjentów. Z tego powodu zalecane są szczególne schematy dawkowania dożylnego u pacjentów powyżej 65 lat i powyżej 75 lat.<sup data-drug="Ondansetron Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania wczesnej fazy I u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały niewielkie, związane z wiekiem zmniejszenie klirensu i wydłużenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednak, w związku z szeroką zmiennością osobniczą, wykazano znaczne różnice w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy pacjentami młodymi (w wieku 10

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-60 ml/minutę), obserwuje się po dożylnym podaniu ondansetronu:

• Zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu leku
• Zmniejszenie objętości dystrybucji
• Niewielkie, nieistotne klinicznie wydłużenie okresu półtrwania do 5,4 godziny

Badania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wymagających regularnych hemodializ (badania prowadzone pomiędzy sesjami dializ) wykazały, że farmakokinetyka ondansetronu po podaniu dożylnym nie ulega znaczącym zmianom. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania u tych pacjentów zwykle nie jest konieczna.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych ondansetronu:

• Znaczące zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu
• Wydłużenie okresu półtrwania do 15-32 godzin (w porównaniu do standardowych 3 godzin)

Te istotne zmiany farmakokinetyczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą wymagać dostosowania dawkowania i schematu podawania leku.¹²

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych