Właściwości farmakodynamiczne leku Olanzapine Bluefish

Olanzapine Bluefish należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, oznaczonej kodem ATC: N05A H03. Lek zawierający substancję czynną olanzapinę wykazuje szerokie spektrum działania obejmujące właściwości przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój, co czyni go cennym narzędziem w terapii zaburzeń psychicznych.¹

Mechanizm działania na poziomie receptorowym

Olanzapina charakteryzuje się złożonym profilem farmakodynamicznym, obejmującym oddziaływanie na liczne układy receptorowe. Badania przedkliniczne wykazały, że substancja ta posiada wysokie powinowactwo (Ki; <100 nM) do szeregu receptorów, w tym:²

• Receptory serotoninowe: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptory dopaminowe: D1, D2, D3, D4, D5
• Receptory muskarynowe: M1-M5
• Receptory adrenergiczne: α1
• Receptory histaminowe: H1

Ten szeroki profil oddziaływania na receptory przekłada się na kompleksowy mechanizm działania terapeutycznego olanzapiny, co zostało potwierdzone w badaniach behawioralnych na zwierzętach. Wykazały one antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, zgodne z profilem wiązania do receptorów uzyskanym w badaniach laboratoryjnych.³

Selektywność działania olanzapiny

Szczególną cechą olanzapiny jest jej relatywna selektywność w oddziaływaniu na wybrane szlaki neuroprzekaźnictwa. W badaniach in vitro wykazano większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2, co zostało potwierdzone również w modelach in vivo. Ta charakterystyka może tłumaczyć korzystniejszy profil działań niepożądanych olanzapiny w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.⁴

Badania elektrofizjologiczne potwierdziły, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych w układzie mezolimbicznym (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które są odpowiedzialne za czynności motoryczne. Ta selektywność tłumaczy skuteczność przeciwpsychotyczną przy jednoczesnym niskim ryzyku wywoływania zaburzeń pozapiramidowych.⁵

W testach farmakologicznych olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż te, które wywoływały katalepsję – objaw wskazujący na możliwość występowania działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. Co istotne, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wykazuje również działanie anksjolityczne.⁶

Badania obrazowe zajęcia receptorów

Zaawansowane techniki obrazowania wykazały specyficzne wzorce zajmowania receptorów przez olanzapinę. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg olanzapiny stwierdzono większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż dopaminowych D2.⁷

Ponadto, badania metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u chorych na schizofrenię wykazały, że pacjenci odpowiadający na leczenie olanzapiną charakteryzowali się mniejszym wysyceniem zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 w porównaniu z pacjentami odpowiadającymi na rysperydon i inne leki przeciwpsychotyczne. Poziom wysycenia receptorów był natomiast porównywalny z tym, jaki zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.⁸

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo oraz dwóch z trzech badań z aktywnym komparatorem, przeprowadzonych łącznie z udziałem ponad 2900 pacjentów ze schizofrenią, wykazano, że leczenie olanzapiną wiązało się ze statystycznie istotną poprawą zarówno w zakresie objawów pozytywnych, jak i negatywnych.⁹

Szczególnie interesujące wyniki uzyskano w międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, u których występowały objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg). Analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (-6,0 punktów) w porównaniu z haloperydolem (-3,1 punktów).¹⁰

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje również wysoką skuteczność w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. W badaniach klinicznych stwierdzono, że u pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu (diwalproinian) w redukcji objawów manii.¹¹

W porównaniu z haloperydolem, olanzapina wykazywała porównywalną skuteczność w leczeniu manii, mierzoną odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach terapii.¹²

Skuteczność terapii skojarzonej

Istotnym aspektem klinicznym jest możliwość stosowania olanzapiny w terapii skojarzonej. W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie wykazano, że dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) prowadziło do uzyskania większej redukcji objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.¹³

Skuteczność w zapobieganiu nawrotom

Długoterminowa skuteczność olanzapiny została potwierdzona w badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom choroby dwubiegunowej. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie i których następnie randomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Dodatkowo wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom zarówno manii, jak i depresji.¹⁴

W drugim 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, którzy osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zostali randomizowani do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹⁵

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii w zakresie opóźniania nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹⁶

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) oraz manii związanej z zaburzeniem dwubiegunowym typu I (3 tygodnie), obejmujących mniej niż 200 nastolatków. W badaniach tych stosowano zmienną dawkę olanzapiny, rozpoczynając od 2,5 mg i zwiększając do 20 mg na dobę.¹⁷

Istotne jest, że podczas leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano większy przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami dorosłymi. Również wielkość zmian w stężeniu cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów oraz prolaktyny była większa u młodzieży niż u dorosłych.¹⁸

Dostępne dane z kontrolowanych badań dotyczących utrzymania działania olanzapiny u młodzieży są ograniczone, podobnie jak informacje na temat bezpieczeństwa długotrwałego stosowania. Dane dotyczące bezpieczeństwa długoterminowego pochodzą głównie z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.¹⁹