Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olanzapine Bluefish

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa olanzapiny dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu toksyczności tego leku w różnych modelach zwierzęcych. Badania te obejmują analizę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na układ krwiotwórczy, potencjału teratogennego oraz rakotwórczego.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej, objawy obserwowane u gryzoni po doustnym podaniu olanzapiny były charakterystyczne dla silnych neuroleptyków. Wśród głównych objawów zaobserwowano: zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Określona średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy oraz 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy okazały się bardziej odporne na toksyczne działanie leku, tolerując pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy toksyczności u psów obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt.³

U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały wyczerpanie, natomiast większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach przewlekłej toksyczności trwających do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów, główne objawy toksyczności obejmowały: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Zaobserwowano zjawisko tolerancji prowadzące do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Przy zastosowaniu dużych dawek olanzapiny, wskaźniki wzrostu u badanych zwierząt były zmniejszone.⁵

U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, takie jak: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁶

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów u myszy oraz niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów. Nie stwierdzono jednak dowodów świadczących o działaniu cytotoksycznym olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁷

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono odwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Istotne jest, że u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁸

Toksyczność reprodukcyjna

Przeprowadzone badania wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja powodowała zaburzenia zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone już przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała, co odpowiada trzykrotności dawki maksymalnej stosowanej u człowieka.⁹

Przy dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka) obserwowano zaburzenia parametrów reprodukcyjnych u szczurów. U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, stwierdzono opóźnienie w rozwoju płodu oraz przejściowe zmniejszenie aktywności potomstwa.¹⁰

Działanie mutagenne

W przeprowadzonych badaniach olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii oraz testach u ssaków prowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.¹¹

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹²

Porównanie toksyczności w różnych modelach zwierzęcych