Właściwości farmakokinetyczne leku Olanzapine Bluefish

Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej wykazuje biorównoważność z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych, charakteryzując się podobną szybkością i stopniem wchłaniania. Dzięki temu obie postacie leku mogą być stosowane zamiennie, co zapewnia elastyczność w doborze formy podania w zależności od potrzeb pacjenta.¹

Wchłanianie

Olanzapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Stężenia maksymalne w osoczu osiąga w czasie od 5 do 8 godzin po zażyciu. Istotne jest, że przyjmowanie leku wraz z pokarmem nie wpływa na proces wchłaniania, co zwiększa wygodę stosowania i nie wymaga specjalnych zaleceń odnośnie pory przyjmowania leku względem posiłków. W badaniach nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej olanzapiny po podaniu doustnym i dożylnym.²

Dystrybucja

Olanzapina wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza sięgający około 93% w zakresie stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. W osoczu wiąże się głównie z dwiema frakcjami białkowymi: albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Ten wysoki stopień wiązania z białkami wpływa na dystrybucję leku w organizmie i może mieć znaczenie przy interakcjach z innymi lekami konkurującymi o miejsca wiązania z białkami osocza.³

Biotransformacja

Metabolizm olanzapiny odbywa się głównie w wątrobie poprzez dwa podstawowe procesy: sprzęganie i utlenianie. Głównym metabolitem występującym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg, co tłumaczy brak jego aktywności ośrodkowej. W procesach metabolicznych biorą udział cytochromy P450, w szczególności CYP1A2 oraz CYP2D6, uczestnicząc w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Badania na zwierzętach wykazały, że metabolity te charakteryzują się znamiennie mniejszą aktywnością in vivo niż związek macierzysty. Aktywność farmakologiczna preparatu zależy więc głównie od niezmienionej olanzapiny.⁴

Eliminacja

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji wykazuje zróżnicowanie zależne od wieku i płci pacjentów. Parametr ten jest istotny dla ustalenia odpowiedniego schematu dawkowania, szczególnie przy terapii długoterminowej.⁵

Wpływ wieku na farmakokinetykę

U osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce olanzapiny w porównaniu z młodszymi pacjentami:

• Wydłużony średni okres półtrwania (51,8 godzin vs 33,8 godzin u osób młodszych)
• Zmniejszony klirens leku (17,5 l/h vs 18,2 l/h u osób młodszych)

Pomimo tych różnic, zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób starszych mieści się w zakresie obserwowanym u osób młodszych. W badaniach klinicznych z udziałem 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, którym podawano olanzapinę w dawkach od 5 do 20 mg/dobę, nie zaobserwowano szczególnego profilu zdarzeń niepożądanych związanego z wiekiem.^{65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.”>6}

Wpływ płci na farmakokinetykę

Płeć również wpływa na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U kobiet w porównaniu z mężczyznami obserwuje się:

• Dłuższy średni okres półtrwania w fazie eliminacji (36,7 godzin vs 32,3 godziny u mężczyzn)
• Zmniejszony klirens leku (18,9 l/h vs 27,3 l/h u mężczyzn)

Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny w zakresie dawek 5-20 mg jest porównywalny zarówno u kobiet (n=467), jak i u mężczyzn (n=869), co sugeruje brak konieczności rutynowej modyfikacji dawkowania wyłącznie w oparciu o płeć pacjenta.⁷

Wpływ zaburzeń czynności nerek

U pacjentów z poważną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu z osobami zdrowymi nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny:

• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji: 37,7 godzin vs 32,4 godziny u osób zdrowych
• Klirens leku: 21,2 l/h vs 25,0 l/h u osób zdrowych

Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów. Te dane sugerują, że u pacjentów z niewydolnością nerek standardowa modyfikacja dawki nie jest rutynowo wymagana.<sup data-drug="Olanzapine Bluefish" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 8

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

W badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (stopień A (n=5) i B (n=1) według klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5-7,5 mg). U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano:

• Niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego
• Krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby

Istotny jest fakt, że w grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie kontrolnej (0/3; 0%), co mogło wpłynąć na obserwowane różnice, biorąc pod uwagę znany wpływ palenia tytoniu na metabolizm olanzapiny.⁹

Wpływ palenia tytoniu

Palenie tytoniu ma istotny wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. U osób niepalących w porównaniu z palącymi (zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet) zaobserwowano:

• Wydłużony średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku (38,6 h vs 30,4 h u osób palących)
• Zmniejszony klirens (18,6 l/h vs 27,7 l/h u osób palących)

Te różnice wynikają głównie z indukcji enzymów wątrobowych przez składniki dymu tytoniowego, w szczególności CYP1A2, który uczestniczy w metabolizmie olanzapiny.¹⁰

Podsumowując wpływ różnych czynników, klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Należy jednak podkreślić, że zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.¹¹

Różnice etniczne w farmakokinetyce

W badaniach porównujących parametry farmakokinetyczne olanzapiny u osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy tymi trzema populacjami. Wskazuje to na brak konieczności modyfikacji dawkowania leku w zależności od przynależności etnicznej pacjenta.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Parametry farmakokinetyczne olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są zasadniczo podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych, jednak istnieją pewne różnice:

• Średnia ekspozycja na olanzapinę jest u młodzieży większa o około 27% w porównaniu z dorosłymi
• Różnice te mogą wynikać z czynników demograficznych:
  • Mniejsza średnia masa ciała młodzieży
  • Mniejsza częstość palenia tytoniu w tej grupie wiekowej

Te czynniki mogą przyczyniać się do zwiększonej ekspozycji na lek obserwowanej u młodzieży, co należy uwzględnić przy ustalaniu schematu dawkowania w tej populacji pacjentów.¹³