Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania olanzapiny

W badaniach przedklinicznych oceniono bezpieczeństwo stosowania olanzapiny, składnika aktywnego produktu leczniczego Olanzapin Krka, w zakresie toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na układ hematologiczny, potencjału teratogennego, mutagennego oraz rakotwórczego. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Badania toksyczności ostrej olanzapiny przeprowadzono na kilku gatunkach zwierząt. U gryzoni po doustnym podaniu leku obserwowano typowe dla silnie działających neuroleptyków objawy, takie jak: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Mediana dawki śmiertelnej (LD50) wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy obserwowane u tego gatunku obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono badania toksyczności przewlekłej u myszy (do 3 miesięcy), szczurów i psów (do 1 roku). Głównymi obserwowanymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN), działanie antycholinergiczne oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. W trakcie podawania leku rozwijała się tolerancja na efekt hamowania czynności OUN. Przy stosowaniu dużych dawek obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu. U szczurów odnotowano przemijające działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które manifestowały się zmniejszeniem masy jajników i macicy oraz zmianami morfologicznymi w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁴

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na układ krwiotwórczy zaobserwowano u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy odnotowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów wystąpiło niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Nie stwierdzono jednak bezpośredniego działania cytotoksycznego na szpik kostny.⁵

U kilku psów, którym podawano dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę, wystąpiła przemijająca neutropenia, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u człowieka otrzymującego dawkę 12 mg. Ważnym jest, że u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego, co wskazuje na brak bezpośredniego uszkodzenia funkcji szpiku.⁶

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Przeprowadzone badania wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego. Jednakże zaobserwowano, że u szczurów sedacja związana z podawaniem leku przejawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała (co stanowi trzykrotność dawki maksymalnej stosowanej u człowieka). Parametry reprodukcyjne u szczurów uległy zmianie po podaniu dawki 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka).⁷

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności. Efekty te mogą wskazywać na potencjalne ryzyko dla rozwoju prenatalnego przy stosowaniu leku u ludzi.⁸

Działanie mutagenne

Przeprowadzono kompleksowe badania potencjalnego działania mutagennego olanzapiny. Lek został poddany standardowym testom, w tym testom mutacji w komórkach bakterii oraz testom na ssakach zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyniki wszystkich przeprowadzonych badań jednoznacznie wykazały, że olanzapina nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego.⁹

Działanie rakotwórcze

Potencjał rakotwórczy olanzapiny oceniono w badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego, co stanowi ważny aspekt bezpieczeństwa farmakoterapii tym lekiem.¹⁰